Руксолитиниб

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави при миелофиброзе (МФ) зависит от количества тромбоцитов (см. таблицу 1):

Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави при истинной полицитемии (ИП) составляет 10 мг перорально два раза/сутки.

Рекомендованная начальная доза препарата Джакави при острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) составляет 10 мг перорально 2 раза/сутки. Препарат Джакави можно принимать как дополнение к продолжающемуся применению кортикостероидов и/ или ингибиторов кальциневрина (ИКН).

Дозы можно титровать с учетом эффективности и безопасности терапии.

В случае если эффективность считается недостаточной, а число форменных элементов крови является адекватным, принимаемые дозы можно увеличить максимум на 5 мг 2 раза/сутки, до максимальной дозы 25 мг 2 раза/сутки.

Начальную дозу препарата не следует увеличивать в течение первых четырех недель лечения, а затем ее повышают не чаще, чем с интервалами в 2 недели. Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50 000/мм3 или абсолютном количестве нейтрофилов менее 500/мм3.

При ИП лечение также необходимо прекратить, если содержание гемоглобина составляет менее 8 г/дл. После восстановления числа форменных элементов крови до уровня, превышающего эти показатели, применение препарата может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза/ сутки, затем доза может постепенно увеличиваться на основании тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови.

При тромбоцитопении, во избежание временного прекращения лечения, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата, если количество тромбоцитов снижается, как указано в таблице 2.

У пациентов с ИП также следует рассмотреть возможность снижения дозы при уменьшении содержания гемоглобина в крови ниже 12 г/дл и рекомендовано снижение дозы при уменьшении гемоглобина в крови ниже 10 г/дл.

Снижение дозы и временные перерывы в лечении могут потребоваться пациентам с РТПХ с тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина после стандартной поддерживающей терапии, включая факторы роста, противоинфекционную терапию и переливания крови. Рекомендуется один этап снижения уровня дозы (с 10 мг два раза в сутки до 5 мг два раза в сутки или с 5 мг два раза в сутки до 5 мг один раз в сутки). Пациентам, которые не переносят препарат Джакави в дозе 5 мг один раз в сутки, лечение следует прервать.

Подробные рекомендации по дозировке представлены в таблице 3.

В случаях применения руксолитиниба с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазолом), стандартную дозу руксолитиниба следует уменьшить примерно на 50 % и принимать два раза/сутки (см. раздел 4.5). Следует избегать одновременного приема руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг/сутки.

Во время совместного применения препарата с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется осуществлять более частый (например, два раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением руксолитиниба.

Безопасность и эффективность применения препарата Джакави для детей в возрасте до 18 лет с МФ и ИП не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел 5.1).

У детей (12 лет и старше) с РТПХ безопасность и эффективность препарата Джакави подтверждаются данными рандомизированных исследований фазы 3 REACH2 и REACH3. Доза Джакави у детей с РТПХ в возрасте 12 лет и старше такая же, как и у взрослых. Безопасность и эффективность применения препарата Джакави для пациентов в возрасте младше 12 лет не установлена.

Пациентам пожилого возраста дополнительные коррекции дозы препарата не требуются.

У пациентов с МФ с нарушением функции печени рекомендуемую начальную дозу, определенную на основании количества тромбоцитов, необходимо уменьшить примерно на 50 % и принимать 2 раза/сутки. Последующие дозы препарата следует корректировать с учетом результатов тщательного мониторинга безопасности и эффективности терапии. У пациентов с ИП рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сутки. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, при применении руксолитиниба необходимо проводить общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, по крайней мере каждые одну-две недели в течение первых 6 недель после начала лечения руксолитинибом, а затем по клиническим показаниям до тех пор, пока не стабилизируются функция печени и показатели крови.

Дозу руксолитиниба можно титровать с целью уменьшения риска возникновения цитопении.

У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточностью, не связанной с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба необходимо уменьшить примерно на 50 % (см. раздел 5.2). Пациентам с поражением печени вследствие РТПХ и повышением уровня общего билирубина более чем в 3 раза от ВГН следует чаще проводить анализ крови на предмет токсичности, при этом рекомендуется снижение дозы на один уровень.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести специальная коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с МФ с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу, определенную согласно количеству тромбоцитов, необходимо уменьшить примерно на 50% и принимать два раза/сутки. У пациентов с ИП и РТПХ с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг 2 раза/сутки. При лечении руксолитинибом пациентам необходим тщательный контроль на предмет эффективности и безопасности терапии.

Имеется ограниченный объем данных для определения наиболее оптимальных вариантов дозировки для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которые находятся на гемодиализе. Результаты моделирования фармакокинетических/ фармакодинамических параметров, согласно данным по этой категории пациентов, указывают на то, что лечение пациентов с МФ с ТСПН на гемодиализе следует начинать с приема однократной дозы 15–20 мг или двукратного приема дозы 10 мг с 12-часовым интервалом, получаемой после процедуры гемодиализа и только в день ее проведения. Пациентам с МФ с количеством тромбоцитов от 100 000/мм3 до 200 000/мм3 рекомендована однократная доза в 15 мг. Пациентам с МФ с количеством тромбоцитов > 200 000/мм3 рекомендован прием однократной дозы в 20 мг или двукратный прием дозы 10 мг с 12-часовым интервалом.

Последующие дозы (прием однократной дозы или двукратный прием дозы 10 мг с 12-часовым интервалом) должны приниматься после каждой процедуры гемодиализа и только в дни ее проведения. Для лечения пациентов с МФ с ТСПН на гемодиализе рекомендуется начальная однократная доза в 10 мг или двукратный прием дозы в 5 мг с 12-часовым интервалом, получаемой после процедуры гемодиализа и только в день ее проведения. Эти рекомендации по дозировке основаны на результатах моделирования, и после любых изменений дозы у отдельных пациентов с ТСПН необходимо тщательно контролировать безопасность и эффективность терапии. Данные в отношении дозировки у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе или длительной вено-венозной гемофильтрации, отсутствуют (см. раздел 5.2).

Данные по применению препарата у пациентов с РТПХ и ТСПН отсутствуют.

Лечение МФ и ИП может продолжаться до тех пор, пока соотношение пользы и риска остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается уменьшение размеров селезенки или облегчение симптомов.

Пациентам, у которых отмечается некоторая степень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается стойкое увеличение размера селезенки на 40% по сравнению с исходным размером (что приблизительно эквивалентно увеличению объема селезенки на 25%), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчение симптомов, связанных с заболеванием.

При РТПХ снижение дозы препарата Джакави может быть рассмотрено у пациентов с ответом на лечение и после прекращения приема кортикостероидов. Рекомендуется снижение дозы препарата Джакави на 50% каждые два месяца. Если признаки или симптомы РТПХ повторяются во время или после снижения дозы Джакави, следует рассмотреть возможность повторной эскалации дозы.

Препарат Джакави принимается внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата пациент не должен принимать дополнительную дозу, и следующую дозу должен получить в обычное предписанное время.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени начальная доза препарата Джакави должна быть снижена. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, начальная доза должна основываться на числе тромбоцитов у пациентов с МФ, тогда как рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг однократно для пациентов с ИП (см. раздел 4.2). Последующие дозы (прием однократной дозы в 20 мг или двукратный прием дозы в 10 мг с 12-часовым интервалом у пациентов с МФ; прием однократной дозы в 10 мг или двукратный прием дозы в 5 мг с 12часовым интервалом у пациентов с ИП) должны приниматься после каждой процедуры гемодиализа и только в дни ее проведения.

Дополнительные коррекции дозы препарата должны осуществляться с учетом результатов тщательного мониторинга безопасности и эффективности терапии (см. разделы 4.2 и 5.2).

У пациентов с МФ и ИП с нарушением функции печени начальную дозу препарата Джакави необходимо уменьшить примерно на 50 %.

Дальнейшие коррекции дозы препарата должны осуществляться с учетом безопасности и эффективности терапии. У пациентов с РТПХ с печеночной недостаточностью, не связанной с РТПХ, начальную дозу препарата Джакави следует уменьшить примерно на 50% (см. разделы 4.2 и 5.2).

В случаях, когда препарат Джакави применяют одновременно с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 или двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует уменьшить примерно на 50% и принимать 2 раза/сутки (см. разделы 4.2 и 4.5).

Одновременное применение циторедуктивной терапии или гемопоэтических факторов роста и препарата Джакави не изучено.

Безопасность и эффективность терапии посредством таких комбинаций неизвестна (см. раздел 4.5).

После перерыва или прекращения терапии препаратом Джакави симптомы МФ могут возвращаться в течение приблизительно одной недели. Отмечались случаи прекращения приема препарата Джакави пациентами, у которых возникали серьезные побочные явления, в частности при наличии острого интеркуррентного заболевания. Не установлено, способствует ли резкая отмена приема препарата Джакави возникновению этих явлений. Если резкая отмена приема препарата не требуется, можно рассмотреть постепенное снижение дозы Джакави, хотя клиническая значимость постепенного снижения не доказана.

Препарат Джакави содержит лактозу. Пациентам с наследственными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактазной мальабсорбцией не следует принимать данный лекарственный препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

У здоровых добровольцев одновременный прием руксолитиниба (однократная доза в 10 мг) и сильнодействующего ингибитора фермента CYP3A4 кетоконазола приводил к увеличению средней максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) руксолитиниба на 33 и 91% соответственно по сравнению с монотерапией руксолитинибом. При одновременном приеме с кетоконазолом период полувыведения увеличивался с 3,7 до 6,0 часа.

При одновременном приеме руксолитиниба с сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 стандартную дозу руксолитиниба следует снизить примерно на 50% и принимать два раза/сутки. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов (например, дважды в неделю) на предмет цитопении и титровать дозу с учетом показателей безопасности и эффективности терапии (см. раздел 4.2).

У здоровых людей совместное введение руксолитиниба (однократная доза 10 мг) с двухкомпонентным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4, флуконазолом, приводило к Cx и AUC руксолитиниба, которые были выше на 47% и 232% соответственно, чем с одним руксолитинибом.

При получении лекарственных средств, которые являются двухкомпонентными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазола), необходимо рассмотреть снижение дозы на 50%. Следует избегать одновременного приема руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг/сутки.

Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов и титровать дозу на основании показателей безопасности и эффективности терапии (см. раздел 4.2).

У здоровых добровольцев, получавших руксолитиниб (в разовой дозе в 50 мг) после сильного индуктора фермента CYP3A4 рифампицина (в дозе 600 мг один раз/сутки в течение 10 дней), AUC руксолитиниба была на 70% меньше, чем после монотерапии препаратом Джакави. Воздействие активных метаболитов руксолитиниба оставалось неизменным. В целом отмечался схожий фармакодинамический эффект руксолитиниба, указывающий на то, что индукция фермента CYP3A4 влияла на фармакодинамику в минимальной степени. Однако такой результат мог быть связан с высокой дозой руксолитиниба, обуславливающей фармакодинамический эффект, который приближался к Emax.

Возможно, что в начале одновременного лечения руксолитинибом и сильным индуктором ферментов у отдельных пациентов требуется увеличение дозы руксолитиниба.

У здоровых добровольцев одновременный прием руксолитиниба (однократная доза в 10 мг) и эритромицина 500 мг 2 раза/сутки в течение четырех дней приводил к увеличению Cmax и AUC руксолитиниба на 8 и 27% соответственно по сравнению с монотерапией руксолитинибом.

Не рекомендована коррекция дозы при одновременном применении руксолитиниба c легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином). Тем не менее в начале комбинированного лечения руксолитинибом и умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления цитопении.

Руксолитиниб может подавлять активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) в кишечнике. Это может приводить к увеличению системного воздействия субстратов этих переносчиков, таких как дабигатрана этексилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) или клинический мониторинг затрагиваемых субстратов.

Возможно, что потенциальное подавление в кишечнике P-гликопротеина и БРРМЖ может быть сведено к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно более длительным.

Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что руксолитиниб не подавлял метаболизм перорального субстрата CYP3A4 мидазолама. С учетом этого не предполагается никакого увеличения воздействия субстратов CYP3A4 при их одновременном приеме с руксолитинибом. Другое исследование с участием здоровых добровольцев показало, что руксолитиниб не влиял на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел. Следовательно, не ожидается, что при одновременном применении руксолитиниб будет уменьшать контрацептивный эффект данной комбинации.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любая степень по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [СТСАЕ]) включали анемию (83,4 %), тромбоцитопению (80,5%) и нейтропению (20,8%).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения являются дозозависимыми реакциями.

Три наиболее частых негематологических нежелательных реакции включали гематомы (33,3%), другие кровотечения (носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение и гематурию) (24,3%) и головокружение (21,9%).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателя от нормы, идентифицированные как нежелательные реакции, включали повышение уровня аланин-аминотрансферазы (40,7%), аспартат-аминотрансферазы (31,5%) и гипертриглицеридемию (25,2%). В клинических исследованиях фазы 3, проводимых с участием пациентов с МФ, не наблюдалось ни гипертриглицеридемии 3-й или 4-й степени по СТСАЕ, ни повышения уровня аспартатаминотрансферазы, ни повышения уровня аланин-аминотрансферазы 4-й степени по СТСАЕ, ни гиперхолестеринемии.

В данных клинических исследованиях отмена препарата из-за нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи, наблюдалась у 30,0 % пациентов.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными лекарственными реакциями были анемия и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по CTCAE) включали анемию (61,8%), тромбоцитопению (25,0%) и нейтропению (5,3%). Анемия или тромбоцитопения 3-й или 4-й степени по CTCAE были зарегистрированы у 2,9 и 2,6% пациентов соответственно.

Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции включали увеличение массы тела (20,3%), головокружение (19,4%) и головную боль (17,9%).

Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы включали повышение уровня аланин аминотрансферазы (45,3%), аспартат-аминотрансферазы (42,6%), а также гиперхолестеринемию (34,7%). В клинических исследованиях фазы 3, проводимых с участием пациентов с МФ, не наблюдалось гиперхолестеринемии 4-й степени или повышения уровня аланин аминотрансферазы 4-й степени (степени по CTCAE). В одном случае наблюдалось повышение уровня аспартат-аминотрансферазы 4-й степени по CTCAE.

В данных клинических исследованиях отмена препарата из-за нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи, наблюдалась у 19,4% пациентов.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения, анемия и нейтропения.

Отклонения гематологических лабораторных показателей, расцененные как нежелательные лекарственные реакции, включали тромбоцитопению (85,2%), анемию (75,0%) и нейтропению (65,1%).

Об анемии 3 степени сообщалось у 47,7% пациентов (4 степень не применима согласно СТСАЕ верс. 4.03). Тромбоцитопения 3 и 4 степени отмечалась у 31,3% и 47,7% пациентов соответственно.

Три наиболее частых негематологических нежелательных реакции включали цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию (32,3%), сепсис (25,4 %) и инфекции мочевыводящих путей (17,9%).

Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, расцененные как нежелательные лекарственные реакции, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (54,9%), аспартатаминотрансферазы (52,3%), а также гиперхолестеринемию (49,2%). Большинство из них было степени 1 и 2.

В данных клинических исследованиях отмена препарата из-за нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи, наблюдалась у 29,4 % пациентов.

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными лекарственными реакциями были анемия, гиперхолестеринемия и повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Отклонения гематологических лабораторных показателей, расцененные как нежелательные лекарственные реакции, включали анемию (68,6%), тромбоцитопению (34,4%) и нейтропению (36,2%). Об анемии 3 степени сообщалось у 14,8% пациентов (4 степень не применима согласно СТСАЕ верс. 4.03). Нейтропения 3 и 4 степени отмечалась у 9,5% и 6,7% пациентов соответственно.

Три наиболее частых негематологических нежелательных реакции включали гипертензию (15,0%), головную боль (10,2%) и инфекции мочевыводящих путей (9,3%).

Три наиболее частые негематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, расцененные как нежелательные лекарственные реакции, включали гиперхолестеринемию (52,3%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (52,2%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (43,1%). Большинство из них было степени 1 и 2.

В данных клинических исследованиях отмена препарата из-за нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи, наблюдалась у 18,1 % пациентов.

Безопасность применения препарата у пациентов с МФ оценивали с помощью данных, полученных в ходе длительного наблюдения из двух исследований фазы 3 (COMFORT-I и COMFORT-II), включая данные по пациентам, изначально рандомизированных в группу приема руксолитиниба (n = 301), а также пациентов, которые получали руксолитиниб после перехода из контрольной группы (n = 156).

Среднее воздействие руксолитиниба, на основании которого определялась частота развития НЛР у пациентов с МФ, составляла 30,5 месяцев (в диапазоне от 0,3 до 68,1 месяцев).

Безопасность применения препарата у пациентов с ИП оценивали с помощью данных, полученных в ходе длительного наблюдения из двух исследований фазы 3 (RESPONSE и RESPONSE 2), включая данные по пациентам, изначально рандомизированных в группу приема руксолитиниба (n = 184), а также пациентов, которые получали руксолитиниб после перехода из контрольной группы (n = 156).

Среднее воздействие руксолитиниба, на основании которого определялась частота развития НЛР у пациентов с ИП, составляла 41,7 месяцев (в диапазоне от 0,03 до 59,7 месяцев).

Безопасность применения препарата Джакави у пациентов с острой РТПХ оценивали в исследовании 3 фазы REACH2, включая данные пациентов, первоначально рандомизированных в группу Джакави (n=152), и пациентов, получавших Джакави после перехода из группы наилучшей доступной терапии (НДТ) (n=49). Медиана воздействия, на которой основывались категории частоты нежелательных лекарственных реакций, составляла 8,9 недели (диапазон от 0,3 до 66,1 недели).

Безопасность применения препарата Джакави у пациентов с хронической РТПХ оценивали в исследовании 3 фазы REACH3, включая данные пациентов, первоначально рандомизированных в группу Джакави (n=165), и пациентов, получавших Джакави после перехода из группы наилучшей доступной терапии (НДТ) (n=61). Медиана воздействия, на которой основывались категории частоты нежелательных лекарственных реакций, составляла 41,4 недели (диапазон от 0,7 до 127,3 недели).

В программе проведения клинических исследований степень тяжести побочных реакций на препарат оценивалась на основе СТСАЕ, где 1-я степень = легкая, 2-я степень = умеренная, 3-я степень = тяжелая, 4-я степень = опасная для жизни или приводящая к инвалидности, 5 степень = смерть.

Выявленные в результате клинических исследований МФ и ИП (таблица 4) и острой и хронической РТПХ (таблица 5) нежелательные лекарственные реакции (таблица 3) приводятся по системно-органным классам согласно словарю MedDRA. В каждом системно-органном классе наиболее частые нежелательные реакции приводятся в первую очередь. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой нежелательной лекарственной реакции базируется на следующих понятиях: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000).

После отмены препарата у пациентов может наблюдаться возвращение таких симптомов МФ, как утомляемость, боли в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и потеря массы тела. В клинических исследованиях, в которых принимали участие пациенты с МФ, общая оценка по симптомам МФ постепенно возвращалась к значениям исходного уровня в течение 7 дней после прекращения применения препарата (см. раздел 4.4).

В клиническом исследовании 3-й фазы, проводимом с участием пациентов с МФ, среднее время первого появления анемии 2-й или более высокой степени по CTCAE составило 1,5 месяца. Один пациент (0,3 %) прекратил лечение вследствие развития анемии.

У пациентов, получавших руксолитиниб, в среднем уменьшение содержания гемоглобина достигало максимально низкого уровня на 10 г/л ниже исходного показателя после 8–12 недель терапии, а в дальнейшем уровень гемоглобина постепенно повышался и сохранялся на новом уровне, который был примерно на 5 г/л ниже исходного показателя. Данная картина наблюдалась у пациентов, независимо от того, получали они трансфузию во время терапии или нет.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании COMFORT-I у 60,6 % пациентов с МФ, принимавших препарат Джакави, и у 37,7 % пациентов с МФ, получавших плацебо, проводилось переливание эритроцитов в течение рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT-II частота переливания эритроцитарной массы составляла 53,4 % в группе, принимавшей препарат Джакави, и 41,1 % в группе пациентов, которые получали наилучшую доступную терапию.

В течение рандомизированного периода базовых исследований анемия возникала реже у пациентов с ИП, чем у пациентов с МФ (40,8 % по сравнению с 82,4 %). В группе пациентов с ИП нежелательные явления 3-й и 4-й степени CTCAE были зарегистрированы у 2,7 %, в то время как у пациентов с МФ частота нежелательных явлений составляла 42,56 %. В исследованиях острой и хронической РТПХ фазы 3 анемия 3-й степени по СТСАЕ была зарегистрирована у 47,7 % и 14,8 % пациентов соответственно

В клинических исследованиях 3-й фазы у пациентов с МФ средний период развития тромбоцитопении 3-й или 4-й степени тяжести составлял примерно 8 недель. Тромбоцитопения, как правило, была обратима при снижении дозы или прерывании лечения. Уровень тромбоцитов восстанавливался до значений более 50 000/мм3 в среднем за 14 дней.

В течение рандомизированного периода трансфузии тромбоцитарной массы проводились у 4,7 % пациентов, получавших препарат руксолитиниб, и у 4,0 % пациентов в контрольной группе. Прекращение лечения вследствие развития тромбоцитопении имело место у 0,7 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольный режим терапии. У пациентов с количеством тромбоцитов от 100 000/мм3 до 200 000/мм3 перед началом приема руксолитиниба отмечалась более высокая частота возникновения тромбоцитопении 3-й или 4-й степени по сравнению с пациентами, количество тромбоцитов у которых составляло > 200 000/мм3 (64,2 % по сравнению с 38,5 %).

В течение рандомизированного периода базовых исследований число случаев тромбоцитопении было меньше у пациентов с ИП (16,8 %), чем у пациентов с МФ (69,8 %). Частота возникновения тромбоцитопении тяжелой степени (т. е. 3-й и 4-й степени по CTCAE) была ниже у пациентов с ИП (2,7 %), чем у пациентов с МФ (11,6 %). В исследовании острой РТПХ фазы 3 тромбоцитопения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов соответственно. В исследовании хронической РТПХ фазы 3 тромбоцитопения 3й и 4й степени была ниже (5,9% и 10,7%), чем при острой РТПХ.

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ средний период развития нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести составлял 12 недель. В течение рандомизированного периода о задержке приема очередной дозы или снижении дозы вследствие развития нейтропении сообщалось у 1,0 % пациентов и у 0,3 % пациентов вследствие развития нейтропении лечение было прекращено.

Во время рандомизированного периода клинических исследованиях фазы 3 с участием пациентов с ИП было зарегистрировано развитие нейтропении у 1,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 7 % пациентов, получавших терапию препаратами сравнения. В группе руксолитиниба у одного развилась нейтропения 4-й степени по CTCAE.

На протяжении длительного периода последующего наблюдения пациентов, прошедших лечение руксолитинибом, наблюдалось развитие нейтропении 4-й степени по CTCAE у двух пациентов.

В исследовании острой РТПХ фазы 3 нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась у 17,9 % и 20,6 % пациентов соответственно. В исследовании хронической РТПХ фазы 3 нейтропения 3-й и 4-й степени была ниже (9,5% и 6,7%), чем при острой РТПХ.

В базовых исследованиях 3-й фазы, проводимых с участием пациентов с МФ, кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, гематомы и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6 % пациентов, принимавших руксолитиниб, и у 23,2 % пациентов, получавших эталонные виды лечения (плацебо или наилучшая доступная терапия). Частота развития кровотечений 3–4-й степени тяжести была схожей у пациентов, получавших руксолитиниб или эталонные виды лечения (4,7 % по сравнению с 3,1 %). Большинство пациентов, у которых возникали кровотечения во время лечения, сообщали о гематомах (65,3 %). Случаи гематом чаще отмечались у пациентов, принимавших руксолитиниб, чем в группах эталонного лечения (21,3 % по сравнению с 11,6 %). Внутричерепные кровоизлияния были зарегистрированы у 1 % пациентов, принимавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших эталонные виды лечения. Желудочно кишечные кровотечения были зарегистрированы у 5 % пациентов, принимавших руксолитиниб, и у 3,1 % пациентов, получавших эталонные виды лечения. Другие виды кровотечений (включая носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение и гематурию) отмечались у 13,3 % пациентов, принимавших руксолитиниб, и у 10,3 % пациентов, получавших эталонные виды лечения.

На протяжении длительного периода последующего наблюдения в ходе клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с МФ кумулятивная частота развития кровотечений повышалась пропорционально увеличению периода последующего наблюдения.

Наиболее часто сообщалось о возникновении гематом (33,3 %). Внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения были зарегистрированы у 1,3 и 10,1 % пациентов соответственно.

В сравнительный период базового исследования 3-й фазы, участниками которого являлись пациенты с ИП, кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, гематомы и другие кровотечения) были зарегистрированы у 16,8% пациентов, принимавших руксолитиниб, у 15,3% пациентов, получавших наилучшую из имеющихся видов лечения в ходе исследования RESPONSE, и у 12,0% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию в ходе исследования RESPONSE 2. Гематомы были зарегистрированы у 10,3% пациентов, принимавших руксолитиниб, у 8,1% пациентов, получавших наилучшую из имеющихся видов лечения в ходе исследования RESPONSE, и у 2,7% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию в ходе исследования RESPONSE 2. У получавших руксолитиниб пациентов не было отмечено случаев внутричерепного кровоизлияния или желудочно кишечного кровотечения. У одного принимавшего руксолитиниб пациента возникло кровотечение 3-й степени (послеоперационное кровотечение); кровотечения 4-й степени не были зарегистрированы. Другие виды кровотечений (включая носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение, кровоточивость десен) были зарегистрированы у 8,7% пациентов, принимавших руксолитиниб, у 6,3% пациентов, получавших наилучшую из имеющихся видов лечения в ходе исследования RESPONSE, и у 6,7% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию в ходе исследования RESPONSE 2.

На протяжении длительного периода последующего наблюдения в ходе клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП кумулятивная частота развития кровотечений повышалась пропорционально увеличению периода последующего наблюдения.

Наиболее часто сообщалось о возникновении гематом (17,4%).

Внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения были зарегистрированы у 0,3 и 3,5% пациентов соответственно.

В сравнительном периоде исследования острой РТПХ фазы 3 случаи кровотечения были зарегистрированы у 25,0% и 22,0% пациентов в группах руксолитиниба и НДТ соответственно. Подгруппы кровотечений в целом были сходными между группами лечения: кровоподтеки (5,9% в группе руксолитиниба по сравнению с 6,7% в группе НДТ), явления со стороны желудочно-кишечного тракта (9,2% по сравнению с 6,7%) и другие кровотечения (13,2% по сравнению с 10,7%). Случаи внутричерепного кровотечения были зарегистрированы у 0,7% пациентов в группе НДТ и ни у одного пациента в группе руксолитиниба.

В сравнительном периоде исследования хронической РТПХ фазы 3 случаи кровотечения были зарегистрированы у 11,5% и 14,6% пациентов в группах руксолитиниба и НДТ соответственно. Подгруппы кровотечений в целом были сходными между группами лечения: кровоподтеки (4,2 % в группе руксолитиниба по сравнению с 2,5% в группе НДТ), явления со стороны желудочно-кишечного тракта (1,2% по сравнению с 3,2%) и другие кровотечения (6,7% по сравнению с 10,1%). Ни в одной из групп лечения не было зарегистрировано случаев внутричерепного кровотечения.

В базовых исследованиях 3-й фазы, проводимых с участием пациентов с МФ, инфекции мочевыводящих путей 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались у 1,0 % пациентов, опоясывающий герпес — у 4,3 % пациентов и туберкулез — у 1,0 % пациентов. В клинических исследованиях 3-й фазы сообщалось о сепсисе у 3,0 % пациентов. На протяжении длительного периода последующего наблюдения пациентов, прошедших лечение руксолитинибом, не наблюдалось никаких тенденций к увеличению частоты случаев сепсиса с течением времени.

В рандомизированный период базового исследования 3-й фазы, в котором участвовали пациенты с ИП, сообщалось об одном (0,5 %) случае инфекции мочевыводящих путей 3-й степени по CTCAE и не было отмечено случаев инфекции мочевыводящих путей 4-й степени. Частота случаев опоясывающего герпеса у пациентов с ИП (4,3 %) и у пациентов с МФ (4,0 %) была идентичной. Имелось одно сообщение о постгерпетической невралгии 3-й степени по CTCAE в группе пациентов с ИП. Сообщалось о развитии пневмонии у 0,5 % пациентов, получавших терапию руксолитинибом, по сравнению с 1,6 % пациентов, получавших терапию препаратами сравнения. О случаях развития сепсиса или возникновения туберкулеза в группе руксолитиниба не сообщалось.

На протяжении длительного периода последующего наблюдения в ходе клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП сообщалось о частых случаях развития инфекций мочевыводящих путей (11,8 %), частых случаях опоясывающего герпеса (14,7 %) и пневмонии (7,1 %). Сообщалось о развитии сепсиса у 0,6 % пациентов. В ходе длительного последующего наблюдения о случаях возникновения туберкулеза не сообщалось. В исследовании острой РТПХ фазы 3 в течение сравнительного периода инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы у 9,9 % (степень ≥3, 3,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,7 % (степень ≥3, 6,0 %) в группе НДТ. ЦМВ-инфекции были зарегистрированы у 28,3 % (степень ≥3, 9,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 24,0 % (степень ≥3, 10,0 %) в группе НДТ. Сепсис был зарегистрирован у 12,5 % (степень ≥3, 11,1 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 8,7 % (степень ≥3, 6,0 %) в группе НДТ. Инфекция BK-вируса была зарегистрирована только в группе руксолитиниба у 3 пациентов с одним явлением 3 степени. Во время длительного последующего наблюдения пациентов, получавших руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы у 17,9 % (степень ≥3, 6,5 %) пациентов, а ЦМВ инфекции — у 32,3 % (степень ≥3, 11,4 %) пациентов. ЦМВ-инфекция с поражением органов наблюдалась у очень небольшого числа пациентов; ЦМВ-колит, ЦМВ-энтерит и ЦМВ-желудочная инфекция любой степени тяжести были зарегистрированы у четырех, двух и одного пациента соответственно. О случаях сепсиса, включая септический шок, любой степени сообщалось у 25,4 % (степень ≥3, 21,9 %) пациентов.

В исследовании хронической РТПХ фазы 3 в течение сравнительного периода инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы у 8,5 % (степень ≥3, 1,2 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥3, 1,3 %) в группе НДТ. Инфекция BK-вируса была зарегистрирована у 5,5 % (степень ≥ 3, 0,6 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 1,3 % в группе НДТ. ЦМВ-инфекции были зарегистрированы у 9,1 % (степень ≥3, 1,8 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,8 % (степень ≥3, 1,9 %) в группе НДТ. Сепсис был зарегистрирован у 2,4 % (степень ≥3, 2,4 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥3, 5,7 %) в группе НДТ. Во время длительного последующего наблюдения пациентов, получавших руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей и инфекция BK-вируса были зарегистрированы у 9,3 % (степень ≥3, 1,3 %) пациентов и у 4,9 % (степень ≥3, 0,4 %) пациентов соответственно. ЦМВ-инфекции и сепсис были зарегистрированы у 8,8 % (степень ≥3, 1,3 %) и 3,5 % (степень ≥3, 3,5 %) пациентов соответственно.

В рандомизированный период клинического исследования RESPONSE повышение уровня липазы было более выраженным в группе руксолитиниба (18,2 %), по сравнению с контрольной группой (8,1 %). При этом различия между группой руксолитиниба и контрольной группой чаще всего отмечались в отношении повышения 1-й степени. Частота повышения уровня липазы степени >2 была сопоставимой в обеих группах. В исследовании RESPONSE 2 частота повышения уровня липазы была сопоставимой в обеих группах. (10,8 и 8 %, соответственно). На протяжении длительного периода последующего наблюдения в ходе клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП сообщалось о случаях повышения уровни липазы 3-й степени (7,4 %) и 4-й степени (0,9 %). У пациентов с повышенным уровнем липазы сопутствующих признаков и симптомов панкреатита зарегистрировано не было.

В клинических исследованиях 3-й фазы с участием пациентов с МФ сообщалось о повышении уровня липазы у 18,7 и 19,3 % пациентов в группе руксолитиниба и у 16,6 и 14,0 % пациентов в контрольной группе, для исследований COMFORT-I и COMFORT-II соответственно. У пациентов с повышенным уровнем липазы сопутствующих признаков и симптомов панкреатита зарегистрировано не было. В сравнительный период исследования острой РТПХ фазы 3 новые или ухудшенные значения липазы были зарегистрированы у 19,7 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 12,5 % в группе НДТ; соответствующие степени 3 (3,1 % по сравнению с 5,1 %) и степени 4 (0 % по сравнению с 0,8 %) были одинаковыми. Во время длительного последующего наблюдения пациентов, получавших руксолитиниб, повышение уровня липазы было зарегистрировано у 32,2 % пациентов; степень 3 и 4 была зарегистрирована у 8,7 % и 2,2 % пациентов соответственно.

В сравнительный период исследования хронической РТПХ фазы 3 новые или ухудшенные значения липазы были зарегистрированы у 32,1 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 23,5 % в группе НДТ; соответствующие степени 3 (10,6 % по сравнению с 6,2 %) и степени 4 (0,6 % по сравнению с 0 %) были одинаковыми. Во время длительного последующего наблюдения пациентов, получавших руксолитиниб, повышение уровня липазы было зарегистрировано у 35,9 % пациентов; степень 3 и 4 была зарегистрирована у 9,5 % и 0,4 % пациентов соответственно.

В базовых клинических исследованиях 3-й фазы, проводимых с участием пациентов с МФ, повышение систолического артериального давления на 20 мм рт. ст. или более по сравнению с исходным показателем было зарегистрировано у 31,5 % пациентов как минимум в один из визитов по сравнению с 19,5 % пациентов из контрольной группы. В исследовании COMFORT-I (пациенты с МФ) среднее повышение систолического АД по сравнению с исходным показателем составляло 0–2 мм рт. ст. у принимавших руксолитиниб пациентов по сравнении со снижением на 2–5 мм рт. ст. в группе плацебо. В исследовании COMFORT-II средние значения демонстрировали несущественное различие между получавшими руксолитиниб пациентами и пациентами из контрольной группы с МФ.

В рандомизированный период базового исследования, в котором участвовали пациенты с ИП, среднее систолическое артериальное давление повысилось на 0,65 мм рт. ст. в группе получения препарата руксолитиниб по сравнению со снижением на 2 мм рт. ст. в группе НДТ.

В общей сложности данные 20 пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с РТПХ были проанализированы в отношении безопасности: 9 пациентов (5 в группе руксолитиниба и 4 в группе НДТ) в исследовании REACH2 и 11 пациентов (4 в группе руксолитиниба и 7 в группе НДТ) в исследовании REACH3. На основании одинакового воздействия, наблюдаемого у подростков и взрослых, безопасность руксолитиниба в рекомендуемой дозе 10 мг два раза в день одинакова по частоте и степени тяжести.

В общей сложности данные 29 пациентов в исследовании REACH2 и 25 пациентов в исследовании REACH3 в возрасте >65 лет, получавших руксолитиниб, были проанализированы в отношении безопасности. В целом не было выявлено новых проблем безопасности, а профиль безопасности у пациентов старше 65 лет в целом соответствовал таковому у пациентов в возрасте 18–65 лет.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Были проведены два рандомизированных исследования 3-й фазы (COMFORT-I и COMFORT-II) с участием пациентов с МФ (первичным МФ, МФ на фоне истинной полицитемии или МФ на фоне эссенциальной тромбоцитемии). В обоих исследованиях у пациентов наблюдалась спленомегалия, доступная пальпации, по крайней мере на 5 см ниже реберной дуги и пациенты принадлежали к промежуточной 2-й категории риска или к высокой категории риска на основании единых критериев, определенных Международной рабочей группой (IWG).

Начальная доза препарата Джакави определялась с учетом количества тромбоцитов.

Пациенты с количеством тромбоцитов ≤ 100 000/мм3 не соответствовали критериям включения в исследования COMFORT, но 69 пациентов были включены в исследование EXPAND, открытое исследование фазы Ib по подбору дозы у пациентов с МФ (первичным МФ, МФ на фоне истинной полицитемии или МФ на фоне эссенциальной тромбоцитемии) и исходным количеством тромбоцитов >50 000 и <100 000/мм3.

Исследование COMFORT-I представляло собой двойное, слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, проводимое с участием 309 пациентов, которые либо являлись резистентными к доступному лечению, либо не были кандидатами для получения доступного лечения. Первичным ожидаемым результатом по эффективности являлась доля пациентов, достигших ≥ 35% уменьшения по сравнению с исходным уровнем показателей объема селезенки через 24 недели согласно оценкам посредством магнитно резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ).

Вторичные ожидаемые результаты включали продолжительность поддержания уменьшения ≥ 35% по сравнению с исходным уровнем объема селезенки; долю пациентов, достигших уменьшения на ≥ 50% по сравнению с исходной общей оценкой симптомов; изменения общей оценки симптомов через 24 недели согласно оценкам с использованием дневника пациента, версия v2.0, представлявшего собой модифицированную Форму оценки симптомов миелофиброза (MFSAF), а также показатели общей выживаемости.

Исследование COMFORT-II являлось открытым рандомизированным исследованием, в котором участвовали 219 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для лечения посредством приема руксолитиниба и наилучшей доступной терапии. В группе наилучшей доступной терапии 47% пациентов получали гидроксимочевину, а 16% пациентов получали глюкокортикоиды. Первичным ожидаемым результатом по эффективности являлась доля пациентов, достигших ≥ 35% уменьшения объема селезенки по сравнению с исходным уровнем через 48 недель согласно оценке с помощью МРТ или КТ.

Вторичные ожидаемые результаты включали долю пациентов, достигших ≥35% уменьшения объема селезенки по сравнению с исходным уровнем через 24 недели и продолжительность поддержания уменьшения ≥ 35 % объема селезенки по сравнению с исходным уровнем.

В исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II исходные демографические показатели пациентов и характеристики заболевания были сопоставимыми между группами лечения.

Значительно большая доля пациентов в группе применения препарата Джакави достигла уменьшения > 35 % объема селезенки по сравнению с исходным уровнем (таблица 6), независимо от наличия или отсутствия мутации JAK2V617F (таблица 7) или подтипа заболевания (первичный МФ, МФ на фоне истинной полицитемии, МФ на фоне эссенциальной тромбоцитемии).

Вероятность поддержания реакции со стороны селезенки (> 35% уменьшения) в течение как минимум 24 недель при приеме Джакави составила 89 % в исследовании COMFORT-I и 87% в исследовании COMFORT-II; у 52% поддержание реакции со стороны селезенки сохранялось как минимум 48 недель в исследовании COMFORT-II.

В исследовании COMFORT-I 45,9% участников в группе получения препарата Джакави достигли ≥ 50% улучшения по сравнению с исходным уровнем общей оценки симптомов через 24 недели (оценка выполнялась посредством дневника пациента MFSAF v2.0), по сравнению с 5,3% в группе плацебо (p< 0,0001 с использованием критерия хи-квадрат). Среднее изменение в общем состоянии здоровья через 24 недели, которое оценивалось при помощи Опросника для оценки качества жизни Европейской организации исследований в области лечения раковых заболеваний (EORTC QLQ C30), составляло +12,3 для группы получения препарата Джакави и –3,4 для группы плацебо (p< 0,0001).

В исследовании COMFORT-I, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 34,3 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 27,1% по сравнению с 35,1% у пациентов, рандомизированных в группу плацебо; ОР (отношение моментных рисков) 0,687; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,459–1,029; p = 0,0668.

В исследовании COMFORT-I, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 61,7 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 44,5% (69 пациентов из 155) по сравнению с 53,2% (82 пациента из 154) у пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Выявлено снижение риска смерти в группе приема руксолитиниба по сравнению с группой плацебо на 31% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,50–0,96; p = 0,025).

В исследовании COMFORT-II, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 34,7 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 19,9% по сравнению с 30,1% у пациентов, рандомизированных в группу получения наилучшей доступной терапии (НДТ); ОР 0,48; 95% ДИ 0,28-0,85; p = 0,009. В обоих исследованиях более низкие коэффициенты смертности, отмеченные в группе получения руксолитиниба, преимущественно были обусловлены результатами, полученными в подгруппах пациентов с заболеванием, развившимся на фоне истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

В исследовании COMFORT-II, по истечении среднего периода последующего наблюдения в 55,9 месяца, коэффициент смертности у пациентов, рандомизированных в группу получения руксолитиниба, составлял 40,4% (59 пациентов из 146) по сравнению с 47,9% (35 пациентов из 73) у пациентов, рандомизированных в группу получения наилучшей доступной терапии (НДТ). Выявлено снижение риска смерти в группе приема руксолитиниба по сравнению с группой НДТ на 33 % (ОР 0,67; 95 % ДИ 0,44–1,02; p = 0,062).

Субъективная переносимость симптомов оценивалась с использованием электронного дневника пациента, учитывающего общую оценку симптомов (TSS) MPN-SAF, который включал 14 вопросов. Через 32 недели 49 и 64 % пациентов, принимавших руксолитиниб, достигли ≥ 50 % уменьшения по TSS-14 и TSS-5 соответственно по сравнению только с 5 и 11 % пациентов из группы НДТ.

Восприятие преимущества лечения оценивалось посредством опросника по оценке пациентом общего впечатления об изменении собственного состояния (PGIC). 66 % пациентов, принимавших руксолитиниб, по сравнению 19 % пациентов, получавших НДТ, сообщали об улучшении, наступившем уже через четыре недели после начала лечения. Улучшение впечатления в отношении преимущества лечения также было выше у принимавших руксолитиниб пациентов через 32 недели (78 % по сравнению с 33 %).

Дополнительный анализ данных, полученных в ходе исследования RESPONSE, был проведен через 80 и 256 недель после рандомизации для оценки продолжительности ответа на терапию. Из 25 пациентов, достигших первичного ответа на терапию на 32-й неделе, у 3 пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания к неделе 80, у 6 пациентов — к неделе 256. Вероятность сохранения ответа на терапию в период с 32-й по 80-ю и 256-ю неделю составляла 92 и 74 % соответственно (см. таблицу 8).

Во второе, рандомизированное, открытое исследование фазы 3b с активным контролем (RESPONSE 2) включили 149 пациентов с ИП с резистентностью или непереносимостью гидроксимочевины, но без пальпируемой спленомегалии. Достигнута первичная конечная точка в виде процента пациентов, достигших контрольного показателя гематокрита (отсутствие критериев необходимости в кровопускании) через 28 недель (62,2 % в группе приема Джакави и 18,7 % в группе НДТ). Достигнута вторичная ключевая конечная точка в виде процента пациентов, достигших полной гематологической ремиссии через 28 недель (23,0 % в группе приема Джакави и 5,3 % в группе НДТ).

В двух рандомизированных открытых многоцентровых исследованиях фазы 3 изучали препарат Джакави у пациентов в возрасте 12 лет и старше с острой РТПХ (REACH2) и хронической РТПХ (REACH3) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТСК) и недостаточного ответа на кортикостероиды и/или другие системные методы лечения. Начальная доза препарата Джакави составляла 10 мг 2 раза/сутки.

В исследовании REACH2 309 пациентов с резистентной к кортикостероидам острой РТПХ II–IV степени были рандомизированы 1:1 в группу Джакави или НТД. Пациенты были стратифицированы по степени тяжести острой РТПХ на момент рандомизации. Рефрактерность к кортикостероидам определяли, когда у пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания, по крайней мере, через 3 дня, отсутствие ответа через 7 дней или неэффективность снижения дозы кортикостероидов.

НДТ выбиралась исследователем индивидуально для каждого пациента и включала антитимоцитарный глобулин (АТГ), экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), мезенхимальные стромальные клетки (МСК), низкие дозы метотрексата (МТХ), микофенолата мофетил (ММФ), ингибиторы МР (эверолимус или сиролимус), этанерцепт или инфликсимаб.

В дополнение к Джакави или НДТ пациенты могли получать стандартную поддерживающую терапию после аллогенной трансплантации стволовых клеток, включая противоинфекционные лекарственные препараты и переливание крови. Руксолитиниб был добавлен на фоне продолжительного применения кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН), таких как циклоспорин или такролимус, и/или местной или ингаляционной терапии кортикостероидами в соответствии с рекомендациями учреждения. Пациенты, которые ранее получали одну системную терапию, кроме кортикостероидов и ингибиторов кальциневрина, по поводу острой РТПХ, считались пригодными для включения в исследование. В дополнение к кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина, применение предыдущего системного лекарственного препарата для лечения острой РТПХ разрешалось продолжать только в том случае, если он использовался для профилактики острой РТПХ (т.е. его прием был начат до постановки диагноза острой РТПХ) в соответствии с общепринятой медицинской практикой.

Пациенты, получавшие НДТ, могли перейти на руксолитиниб после 28-го дня, если они соответствовали следующим критериям:

• Несоответствие определению ответа первичной конечной точки (полный ответ [ПО] или частичный ответ [ЧО]) на 28-й день; ИЛИ
• Потеря ответа после этого и соответствие критериям прогрессирования, неоднозначного ответа или отсутствия ответа, что требует нового дополнительного системного иммуносупрессивного лечения острой РТПХ, И
• Отсутствие признаков/симптомов хронической РТПХ.

Снижение дозы Джакави было разрешено после визита на 56-й день для пациентов с ответом на лечение.ws2

Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания являлись сопоставимыми между двумя группами лечения. Средний возраст составлял 54 лет (диапазон от 12 до 73 лет). В исследование были включены 2,9 % подростков, 59,2 % мужчин и 68,9 % белых пациентов. Большинство включенных пациентов имели злокачественное основное заболевание.

Тяжесть острой РТПХ была II степени у 34 % и 34 %, III степени у 46 % и 47 % и IV степени у 20 % и 19 % в группах Джакави и НДТ соответственно. Причинами недостаточного ответа пациентов на кортикостероиды в группах Джакави и НДТ были: i) неспособность достичь ответа после 7 дней лечения кортикостероидами (46,8 % и 40,6 % соответственно), ii) неэффективность снижения дозы кортикостероидов (30,5 % и 31,6 % соответственно) или iii) прогрессирование заболевания через 3 дня лечения (22,7 % и 27,7 % соответственно).

Среди всех пациентов наиболее частыми органами, пораженными при острой РТПХ, были кожа (54,0 %) и нижние отделы желудочно-кишечного тракта (68,3 %). У большего количества пациентов в группе Джакави была острая РТПХ с поражением кожи (60,4 %) и печени (23,4 %), по сравнению с группой НДТ (кожа: 47,7 % и печень: 16,1 %).

Наиболее часто используемой ранее системной терапией острой РТПХ были кортикостероиды + ингибиторы кальциневрина (49,4 % в группе Джакави и 49,0 % в группе НДТ).

Первичной конечной точкой была частота общего ответа (ЧОО) на 28-й день, определяемая как доля пациентов в каждой группе с полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО) без необходимости дополнительной системной терапии вследствие более раннего прогрессирования, неоднозначного ответа или отсутствия ответа на основании оценки исследователя в соответствии с критериями Harris et al. (2016).

Ключевой вторичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ПО или ЧО на 28-й день и сохранивших ПО или ЧО на 56-й день.

Исследование REACH2 достигло первичной цели. ЧОО на 28-й день лечения была выше в группе Джакави (62,3 %) по сравнению с группой НДТ (39,4 %). Имелась статистически значимая разница между группами лечения (стратифицированный критерий Кокрана-Мантеля-Хензеля p<0,0001, двусторонний, ОР: 2,64; 95% ДИ: 1,65, 4,22).

Также была более высокая доля пациентов с полным ответом в группе Джакави (34,4 %) по сравнению с группой НДТ (19,4 %).

ЧОО на 28-й день составила 76 % для РТПХ II степени, 56 % для РТПХ III степени и 53 % для РТПХ IV степени в группе Джакави, 51 % для РТПХ II степени, 38 % для РТПХ III степени и 23 % для РТПХ IV степени в группе НДТ. Среди пациентов, не имевших ответа на 28-й день в группах Джакави и НДТ, 2,6 % и 8,4 % имели прогрессирование заболевания соответственно. Общие результаты представлены в таблице 9.

Исследование достигло ключевой вторичной конечной точки на основе анализа первичных данных (дата окончания сбора данных: 25 июля 2019 г.). Устойчивая ЧОО на 56-й день составила 39,6 % (95 % ДИ: 31,8, 47,8) в группе Джакави и 21,9 % (95 % ДИ: 15,7; 29,3) в группе НДТ. Наблюдались статистически значимые различия между двумя видами лечения (ОР: 2,38; 95% ДИ: 1,43, 3,94; p=0,0007). Процент пациентов, достигших ПО, составил 26,6 % в группе Джакави по сравнению с 16,1 % в группе НДТ. В целом, 49 пациентов (31,6 %), первоначально рандомизированных в группу НДТ, перешли в группу Джакави.

В исследовании REACH3 329 пациентов с резистентной к кортикостероидам хронической РТПХ умеренной и тяжелой степени были рандомизированы 1:1 в группу Джакави или НТД. Пациенты были стратифицированы по степени тяжести хронической РТПХ на момент рандомизации. Рефрактерность к кортикостероидам определяли, когда у пациентов отсутствовал ответ или наблюдалось прогрессирование заболевания через 7 дней, или персистенция заболевания в течение 4 недель, или неэффективность при двукратном снижении дозы кортикостероидов.

НДТ выбиралась исследователем индивидуально для каждого пациента и включала экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ), низкие дозы метотрексата (МТХ), микофенолата мофетил (ММФ), ингибиторы mTOR (эверолимус или сиролимус), инфликсимаб, ритуксимаб, пентостатин, иматиниб или ибрутиниб.

В дополнение к Джакави или НДТ пациенты могли получать стандартную поддерживающую терапию после аллогенной трансплантации стволовых клеток, включая противоинфекционные лекарственные препараты и переливание крови. Продолжительное применение кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН), таких как циклоспорин или такролимус, и/или местной или ингаляционной терапии кортикостероидами было разрешено в соответствии с рекомендациями учреждения.

Пациенты, которые ранее получали одну системную терапию, кроме кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина, по поводу хронической РТПХ, считались пригодными для включения в исследование.

В дополнение к кортикостероидам и ингибиторам кальциневрина, применение предыдущего системного лекарственного препарата для лечения хронической РТПХ разрешалось продолжать только в том случае, если он использовался для профилактики хронической РТПХ (т.е. его прием был начат до постановки диагноза хронической РТПХ) в соответствии с общепринятой медицинской практикой.

Пациенты, получавшие НДТ, могли перейти на прием руксолитиниба на 1-й день 7-го цикла и далее изза прогрессирования заболевания, неоднозначного или неизмененного ответа, из-за токсичности НДТ или из-за обострения хронической РТПХ.

Эффективность у пациентов с переходом от активной острой РТПХ к хронической РТПХ без снижения дозы кортикостероидов и какого либо системного лечения неизвестна. Эффективность при острой или хронической РТПХ после инфузии донорских лимфоцитов (DLI) и у пациентов, у которых наблюдалась непереносимость лечения стероидами, неизвестна.

Снижение дозы Джакави было разрешено после 7-го дня 1-го визита цикла.

Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания являлись сопоставимыми между двумя группами лечения. Средний возраст составлял 49 лет (диапазон от 12 до 76 лет). В исследование были включены 3,6 % подростков, 61,1 % мужчин и 75,4 % белых пациентов. Большинство включенных пациентов имели злокачественное основное заболевание.

Степень тяжести на момент постановки диагноза хронической РТПХ, рефрактерной к кортикостероидам, была сбалансирована между двумя группами лечения: 41 % и 45 % умеренной степени и 59 % и 55% тяжелой степени в группах Джакави и НДТ соответственно.

Недостаточный ответ на кортикостероиды у пациентов в группах Джакави и НДТ характеризовался i) отсутствием ответа или прогрессированием заболевания после лечения кортикостероидами в течение не менее 7 дней в дозе 1 мг/кг/сут эквивалентов преднизона (37,6 % и 44,5 %, соответственно), ii) персистенцией заболевания через 4 недели при дозе 0,5 мг/кг/сут (35,2 % и 25,6 %), или iii) зависимостью от кортикостероидов (27,3 % и 29,9 % соответственно).

Среди всех пациентов 73% и 45 % имели поражение кожи и легких в группе Джакави по сравнению с 69 % и 41 % в группе НДТ.

Наиболее часто используемой ранее системной терапией хронической РТПХ были только кортикостероиды (43 % в группе Джакави и 49 % в группе НДТ) и кортикостероиды + ингибиторы кальциневрина (41 % пациентов в группе Джакави и 42 % в группе НДТ).

Первичной конечной точкой была ЧОО на 1-й день 7-го цикла, определяемая как доля пациентов в каждой группе с ПО или ЧО без необходимости дополнительной системной терапии вследствие более раннего прогрессирования, неоднозначного ответа или отсутствия ответа на основе оценки исследователя в соответствии с критериями Национального института здравоохранения (NIH).

Ключевой вторичной конечной точкой была выживаемость без неудач лечения (FFS), комбинированная конечная точка времени до события, включающая самое раннее из следующих событий: i) рецидив или повторное развитие основного заболевания или смерть вследствие основного заболевания, ii) безрецидивная смертность или iii) добавление или начало другой системной терапии хронической РТПХ.

Исследование REACH3 достигло первичной цели. На момент первичного анализа (дата окончания сбора данных: 08 мая 2020 г.) ЧОО на 24-й неделе была выше в группе Джакави (49,7%) по сравнению с группой НДТ (25,6%). Имелась статистически значимая разница между группами лечения (стратифицированный критерий Кокрана-Мантеля-Хензеля p < 0,0001, двусторонний, ОР: 2,99; 95% ДИ: 1,86, 4,80). Результаты представлены в таблице 10. Среди пациентов, не имевших ответа на 1-й день цикла 7 в группах Джакави и НДТ, 2,4 % и 12,8 % имели прогрессирование заболевания соответственно.

Ключевая вторичная конечная точка, FFS, продемонстрировала статистически значимое снижение риска на 63 % при применении Джакави по сравнению с НДТ (ОР: 0,370; 95 % ДИ: 0,268, 0,510, p<0,0001). Через 6 месяцев большинство событий FFS были «добавлением или началом другой системной терапии хРТПХ» (вероятность этого события составляла 13,4 % по сравнению с 48,5 % для групп Джакави и НДТ соответственно). Результаты по «рецидиву основного заболевания» и безрецидивной смертности (NRM) составили 2,46 % по сравнению с 2,57 % и 9,19 % по сравнению с 4,46 % в группах Джакави и НДТ соответственно. Никакой разницы в кумулятивной заболеваемости между группами лечения не наблюдалось, если принимать во внимание только NRM.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по подаче результатов исследования препарата Джакави на всех субпопуляциях пациентов детского возраста при лечении МФ и ИП. У детей (12 лет и старше) с РТПХ безопасность и эффективность препарата Джакави подтверждаются данными рандомизированных исследований фазы 3 REACH2 и REACH3 (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей). В исследовании REACH2 ответы наблюдались на 28й день у 4/5 пациентов-подростков с острой РТПХ (3 имели ПО и 1 ЧО) в группе руксолитиниба и у 3/4 пациентов-подростков (3 имели ПО) в группе НДТ. В исследовании REACH3 ответы наблюдались на 7-й день 1-го цикла у 3/4 пациентов-подростков с хронической РТПХ (у всех был ЧО) в группе руксолитиниба и у 2/8 пациентов-подростков (у обоих был ЧО) в группе НДТ.

Согласно результатам исследований на здоровых добровольцах, не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. В ходе выполнения оценки фармакокинетических показателей в популяции пациентов с МФ не было выявлено никакой взаимосвязи между клиренсом при пероральном приеме препарата и возрастом или расой пациентов. Расчетный клиренс руксолитиниба при пероральном приеме составил 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин, с 39 % межсубъектной вариабельностью у пациентов с МФ. Клиренс составлял 12,7 л/ч у пациентов с ИП, с межсубъектной вариабельностью 42 %, при этом не наблюдалось какой-либо взаимосвязи между клиренсом при пероральном приеме препарата и полом, возрастом или расой на основании оценки фармакокинетических показателей в популяции пациентов с ИП. Клиренс составил 10,4 л/ч у пациентов с острой РТПХ и 7,8 л/ч у пациентов с хронической РТПХ с межсубъектной вариабельностью 49 %. Основываясь на популяционной фармакокинетической оценке у пациентов с БТПХ, очевидной связи между пероральным клиренсом и полом, возрастом или расой пациента продемонстрировано не было. Экспозиция была увеличена у пациентов с РТПХ с низкой площадью поверхности тела (ППТ). У участников с ППТ 1 м2, 1,25 м2 и 1,5 м2 прогнозируемая средняя экспозиция (AUC) составила соответственно на 31 %, 22 % и 12 % выше, чем у типичного взрослого человека (1,79 м2).

Фармакокинетика препарата Джакави для детей с МФ и ИП в возрасте до 18 лет не установлены. Фармакокинетический профиль, наблюдаемый у подростков с острой или хронической РТПХ, был сопоставим с таковым в общей популяции пациентов (см. раздел 5.1, «Пациенты детского возраста»).

Применение руксолитиниба у детей с острой или хронической РТПХ в возрасте до 12 лет еще не изучалось.

Функция почек определялась с использованием изменения пищевого рациона при болезнях почек (MDRD) и креатинина в моче. После приема однократной дозы руксолитиниба в 25 мг воздействие руксолитиниба было сходным у участников исследования с почечной недостаточностью разной степени тяжести и участников с нормальной функцией почек. Однако показатели AUC в плазме метаболитов руксолитиниба повышались с увеличением тяжести почечной недостаточности и достигали существенных значений у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Неизвестно, создает ли повышенное воздействие метаболитов угрозу безопасности. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности рекомендуется коррекция дозы (см. раздел 4.2). Получение дозы только в день проведения диализа уменьшает воздействие метаболитов, но также снижает фармакодинамический эффект, особенно в последующие дни после диализа.

После приема однократной дозы руксолитиниба в 25 мг пациентами с печеночной недостаточностью разной степени тяжести средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87, 28 и 65 % соответственно по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию печени. Отсутствовала явная взаимосвязь между AUC и степенью печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения является более продолжительным у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1 5,0 часа в сравнении с 2,8 часа). У пациентов с МФ и ИП с печеночной недостаточностью рекомендуется приблизительно 50 % снижения дозы руксолитиниба (см. раздел 4.2).

У пациентов с РТПХ с печеночной недостаточностью, не связанной с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50 %.