Рибоциклиб

Рекомендуемая доза препарата Кискали для приема внутрь составляет 600 мг (три таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) рибоциклиба один раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней, в результате полный цикл составляет 28 дней. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект либо пока не разовьется неприемлемая токсичность.

Кискали следует принимать одновременно с летрозолом в дозе 2,5 мг или другим ингибитором ароматазы, либо с фулвестрантом в дозе 500 мг.

Когда Кискали принимают в комбинации с ингибитором ароматазы, ингибитор ароматазы следует принимать внутрь один раз в сутки в течение всего 28-дневного цикла. Дополнительную информацию см. в краткой характеристике ингибитора ароматазы.

Когда Кискали принимают в комбинации с фулвестрантом, фулвестрант вводят внутримышечно в дни 1, 15 и 29 и раз в месяц после этого. Дополнительную информацию см. в краткой характеристике препарата (КХП) на фулвестрант.

В лечение женщин в период предменопаузы и перименопаузы одобренными комбинациями препарата Кискали также следует включить агонисты лютеинизирующего релизинг-гормона в соответствии с местной клинической практикой.

Кискали можно принимать во время или вне приема пищи (см. раздел 4.5).

Пациенты должны принимать назначенные дозы ежедневно приблизительно в одно и то же время, предпочтительно утром. В случае рвоты после приема препарата или пропуска приема дополнительную дозу препарата в этот день принимать не следует. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали. Указания для уменьшения (при необходимости) рекомендуемой дозы при нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) перечислены в таблице 1.

В таблицах 2, 3, 4 и 5 представлены рекомендации по временной отмене приема, уменьшению дозы или полной отмене препарата Кискали для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае (см. раздел 4.4).

Перед началом лечения препаратом Кискали необходимо провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения препаратом Кискали следует контролировать ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям.

Перед началом лечения препаратом Кискали необходимо провести функциональные тесты печени (ФТП). После начала лечения препаратом Кискали следует контролировать результаты ФТП каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. При наличии патологических явлений ≥2-й степени тяжести рекомендуется более частый контроль.

До начала лечения препаратом Кискали необходимо сделать ЭКГ. После начала лечения повторную ЭКГ следует проводить приблизительно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, далее — по клиническим показаниям. В случае удлинения интервала QTcF во время лечения рекомендуется более частый контроль ЭКГ.

В случае проявления токсичности препарата см. рекомендации, касающиеся коррекции дозы при одновременном приеме ингибитора ароматазы, фулвестранта или агониста LHRH, и другую соответствующую информацию по безопасности в КХП.

Следует избегать одновременного использования Кискали с сильными ингибиторами CYP3A4. Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4. При необходимости одновременного применения сильного ингибитора CYP3A4 дозу Кискали следует уменьшить до 400 мг один раз в сутки (см. раздел 4.5).

У пациентов, которым уменьшили дозу рибоциклиба до 400 мг один раз в сутки и у которых невозможно избежать одновременного использования Кискали с сильными ингибиторами CYP3A4, доза уменьшается еще на 200 мг.

У пациентов, которым уменьшили дозу рибоциклиба до 200 мг один раз в сутки и у которых невозможно избежать одновременного использования Кискали с сильными ингибиторами CYP3A4, лечение препаратом Кискали следует прервать.

Из-за межиндивидуальной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный контроль признаков токсичности. При отмене сильного ингибитора дозу Кискали следует изменить (после интервала, соответствующего не менее 5 периодам полувыведения сильного ингибитора CYP3A4) до дозы, которая использовалась перед началом применения сильного ингибитора CYP3A4 (см. разделы 4.4, 4.5 и 5.2).

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести составляет 200 мг. Применение препарата Кискали у пациентов с раком молочной железы и нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не исследовалось (см. разделы 4.4, 5.1 и 5.2).

На основании фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев и испытуемых, не страдающих злокачественным заболеванием, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) средней и тяжелой степени тяжести могут отмечаться повышенные уровни рибоциклиба (менее чем в 2 раза), рекомендуется начальная доза 400 мг препарата Кискали один раз в сутки. Кискали не изучен у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени тяжести (см. раздел 5.2)

Безопасность и эффективность Кискали у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Нет данных.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется (см. раздел 5.2).

Кискали следует принимать внутрь один раз в сутки в одно и то же время ежедневно с пищей или без. Таблетки препарата Кискали следует проглатывать целиком, их не следует разжевывать, разламывать или измельчать перед проглатыванием. Не следует принимать внутрь таблетки, которые разломаны, имеют трещины или иные повреждения.

Наиболее частыми НЛР (о которых сообщалось с частотой ≥ 20) в объединенном наборе данных, где частота развития НЛР в группе приема Кискали и любой комбинации препаратов превышает частоту развития НЯ в группе приема плацебо и любой комбинации препаратов, были нейтропения, инфекции, тошнота, утомляемость, диарея, лейкопения, рвота, головная боль, запор, алопеция, кашель, сыпь, боль в спине, анемия, аномальные результаты ФПТ.

Наиболее частыми НЛР и наиболее распространенными НЛР 3/4-й степени тяжести (о которых сообщалось с частотой ≥2 %) в объединенном наборе данных, где частота развития НЛР в группе приема Кискали и любой комбинации препаратов превышает частоту развития НЯ в группе приема плацебо и любой комбинации препаратов, были нейтропения, лейкопения, нарушение функции печени, лимфопения, инфекции, боль в спине, анемия, утомляемость, гипофосфатемия и рвота.

Уменьшение дозы из-за нежелательных явлений (НЯ), независимо от причины, имело место у 39,5 % пациентов, получавших Кискали в рамках клинических исследований фазы III, независимо от комбинаций препаратов. Об окончательном прекращении лечения сообщалось у 8,7 % пациентов, принимавших Кискали в любой комбинации препаратов в рамках клинических исследований фазы III.

В целом, оценка безопасности препарата Кискали основана на объединенном наборе данных 1065 пациентов, принимавших Кискали в комбинации с эндокринной терапией (N = 582 в комбинации с ингибитором ароматазы и N = 483 в комбинации с фулвестрантом), которых включили в рандомизированные, двойные слепые, плацебо контролируемые клинические исследования фазы III (MONALEESA-2, MONALEESA-7, подгруппа приема NSAI, и MONALEESA-3) положительного по HR, негативного по HER2 распространенного или метастатического рака молочной железы. Дополнительные НЛР были выявлены в пострегистрационном периоде.

Медианная продолжительность воздействия при лечении препаратом Кискали в рамках фазы III объединенных исследований составила 19,2 месяцев, при этом 61,7 % пациентов получали препарат ≥ 12 месяцев. Нежелательные лекарственные реакции, о которых стало известно в ходе клинических исследований фазы III (таблица 6), перечислены в соответствии с классами системы органов медицинского словаря регуляторной деятельности MedDRA. В пределах каждого системно органного класса нежелательные лекарственные реакции распределены по частоте, в первую очередь представлены наиболее частые реакции. В каждой группировке по частоте нежелательные реакции представлены в порядке убывания их степени тяжести. Кроме того, нежелательные реакции классифицированы по частоте с использованием следующих обозначений (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Нейтропения была самой частой регистрируемой нежелательной лекарственной реакцией (75,4 %). У 62,0 % пациентов, получавших Кискали плюс любые комбинации препаратов в ходе исследований фазы III, отмечалось уменьшение количества нейтрофилов (на основании данных лабораторных исследований) 3-й или 4-й степени тяжести.

У пациентов с нейтропенией 2-й, 3-й и 4-й степени тяжести среднее время до начала заболевания составило 17 дней. Медианное время до устранения нежелательных реакций ≥3-й степени тяжести (до нормализации или до тех пор, пока степень тяжести не стала <3-й) составило 12 дней в группах приема Кискали плюс любые комбинации препаратов после временного прекращения и/или уменьшения дозы и/или отмены приема препарата. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована приблизительно у 1,7 % пациентов, получавших Кискали в ходе исследований фазы III. В случае возникновения лихорадки пациенты должны немедленно сообщить об этом.

В зависимости от тяжести нейтропении ее коррекция проводилась с помощью контроля лабораторных показателей, временной отмены приема препарата и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения приема препарата в связи с нейтропенией была низкой (0,8 %) (см. разделы 4.2 и 4.4).

В клинических исследованиях фазы III проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группах приема Кискали плюс любые комбинации препаратов по сравнению с пациентами из групп приема плацебо плюс любые комбинации препаратов (27,3 и 19,6 %, соответственно). При этом нежелательные явления 3/4-й степени чаще регистрировали у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали плюс любые комбинации препаратов (13,2 и 6,1 %, соответственно).

Сообщалось о повышении уровня трансаминаз. Повышение АЛТ (11,2 и 1,7 %) и АСТ (6,7 и 2,1 %) 3-й или 4-й степени было зарегистрировано в группах приема Кискали и плацебо, соответственно. У 6 пациентов (4 пациентов в исследовании A2301 [MONALEESA-2], у которых уровень АЛТ или АСТ нормализовался в течение 154 дней, и 2 пациентов в исследовании F2301 [MONALEESA-3], у которых уровень АЛТ или АСТ нормализовался в течение 121 и 532 дней, соответственно, после отмены препарата Кискали) отмечались одновременное повышение АЛТ или АСТ, в три раза превышающее верхнюю границу нормы, и общий уровень билирубина, в два раза превышающий верхнюю границу нормы, при нормальном уровне щелочной фосфатазы и отсутствии холестаза. В исследовании E2301 (MONALEESA-7) таких случаях зарегистрировано не было.

Временная отмена приема препарата и/или коррекция дозы в связи с явлениями гепатобилиарной токсичности были зарегистрированы у 12,3 % пациентов, получавших Кискали плюс любые комбинации препаратов, преимущественно в связи с повышением АЛТ (7,9 %) и/или АСТ (7,3 %). Досрочное прекращение лечения препаратом Кискали плюс любыми комбинациями препаратов, обусловленное отклонениями функциональных проб печени или гепатотоксичностью, отмечалось в 2,4 и 0,3 % случаев, соответственно (см. разделы 4.2 и 4.4).

В ходе клинических исследований фазы III у 70,9 % пациентов (90/127) отмечалось повышение АЛТ и АСТ 3-й или 4-й степени тяжести в течение первых 6 месяцев лечения. У пациентов с повышением АЛТ/АСТ 3-й или 4-й степени тяжести медианное время до начала заболевания в группах приема Кискали плюс любые комбинации препаратов составило 92 дней. Медианное время до устранения нежелательных реакций (до нормализации или до тех пор, пока степень тяжести не стала <2-й) составило 21 дня в группах приема Кискали плюс любые комбинации препаратов.

В исследовании E2301 (MONALEESA-7) наблюдаемое среднее увеличение интервала QTcF от исходного уровня было приблизительно на 10 мс больше в подгруппе приема тамоксифена плюс плацебо по сравнению с подгруппой приема NSAI плюс плацебо. Это дает основание предполагать, что сам тамоксифен оказывал пролонгирующее действие на QTcF, которое могло стать причиной получения тех значений QTcF, которые наблюдались в группе приема Кискали плюс тамоксифен. В группе плацебо увеличение интервала QTcF на >60 мс от исходного уровня было отмечено у 6/90 (6,7 %) пациентов, принимавших тамоксифен, а у пациентов, принимавших NSAI, такого не отмечалось (см. раздел 5.2). Увеличение интервала QTcF на >60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1 %) пациентов, принимавших Кискали плюс тамоксифен, и у 18/245 (7,3 %) пациентов, принимавших Кискали плюс NSAI. Препарат Кискали не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. раздел 5.1).

В клинических исследованиях фазы III у 9,3 % пациентов из групп приема Кискали плюс ингибитор ароматазы или фулвестрант и у 3,5 % пациентов из групп приема плацебо плюс ингибитор ароматазы или фулвестрант наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в том числе пролонгированный интервал QT на ЭКГ и синкопе). Обзор данных ЭКГ показал, что у 15 пациентов (1,4 %) значение QTcF составило >500 мс от исходного уровня, а у 61 пациентов (5,8 %) повышение интервала QTcF составило >60 мс от исходного уровня. О развитии двунаправленной тахикардии не сообщалось. Временная отмена/коррекция дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморока) были зарегистрированы у 2,9 % пациентов, получавших лечение препаратом Кискали плюс ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Анализ данных ЭКГ показал, что у 55 пациентов (5,2 %) и 12 пациентов (1,5 %) наблюдалось не менее одного случая QTcF >480 мс от исходного уровня в группах приема Кискали плюс ингибитор ароматазы или фулвестрант и в группах приема плацебо плюс ингибитор ароматазы или фулвестрант, соответственно. Среди пациентов с удлинением интервала QTcF >480 мс медианное время до его увеличения составило 15 дней, независимо от комбинаций препаратов. Эти изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы (см. разделы 4.2, 4.4 и 5.2).

В рамках трех опорных исследований лечение рибоциклибом получали 341 пациент с легким и 97 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Пациентов с тяжелым нарушением функции почек не включили в эти исследования (см. раздел 5.1). Выявлена корреляция между степенью нарушения функции почек на исходном уровне и значениями уровня креатинина в крови во время лечения. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек наблюдалось незначительное увеличение частоты удлинения интервала QT и тромбоцитопения. Рекомендации по мониторингу и корректировке дозы при этих видах токсичности см. в разделах 4.2. и 4.4.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Рибоциклиб — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6, обеспечивающий их 50 % ингибирование (IC50) при значениях концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкМ (16,9 г/мл), соответственно, по данным биохимических анализов. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, которые приводят к прогрессированию клеточного цикла и клеточной пролиферации. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла вследствие фосфорилирования ретинобластомного белка (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом положительного по рецептору эстрогенов рака молочной железы комбинации рибоциклиба и антиэстрогенов (например, летрозола) приводили к значительному ингибированию роста опухоли с устойчивой регрессией опухоли и задержкой повторного роста опухоли после прекращения приема по сравнению с каждым препаратом в отдельности. Кроме того, противоопухолевую активность in vivo для рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом оценивали у мышей с иммунодефицитом и ксенотрансплантатами рака молочной железы человека ZR751 ER+, и комбинация с фулвестрантом приводила к полному ингибированию роста опухоли.

На примере клеточных линий рака молочной железы с известным статусом ER рибоциклиб продемонстрировал большую эффективность при раке молочной железы ER+, нежели при ER–. В доклинических моделях, испытанных до настоящего времени, для проявления действия рибоциклиба требовался неизмененный pRb.

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были отобраны серийные тройные ЭКГ, проведенные после однократной дозы при достижении равновесного состояния. A Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводили в общей сложности у 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Этот анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc. Рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня для Кискали 600 мг в комбинации с NSAI или фулвестрантом составило 22,0 мс (90 % ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 мс (90 % ДИ: 22,31; 25,08), соответственно, при среднегеометрическом значении Cmax в равновесном состоянии, по сравнению с 34,7 мс (90 % ДИ: 31,64; 37,78) в комбинации с тамоксифеном (см. раздел 4.4).

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоциклиба оценивали в исследовании нарушения функции почек, в котором принимали участие 14 здоровых испытуемых с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [аСКФ] ≥ 90 мл/мин), 8 участников с легким (аСКФ от 60 до

AUCinf увеличилась в 1,6, 1,9 и 2,7 раза, а Cmax — в 1,8, 1,8 и 2,3 раза у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек.

Поскольку в исследования эффективности и безопасности рибоциклиба было включено больше пациентов с легким нарушением функции почек (см. раздел 5.1), данные пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, участвовавших в исследовании почечной недостаточности, также сравнивали с объединенными данными пациентов с нормальной функцией почек и легким нарушением функции почек. По сравнению с объединенными данными пациентов с нормальной функцией почек и легким нарушением функции почек у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек AUCinf увеличилась в 1,6 и 2,2 раза, а Cmax — в 1,5 и 1,9 раза соответственно. Кратность различий для участников с ТПН не рассчитывалась из-за небольшого числа таких участников, но результаты указывают на аналогичное или несколько большее увеличение экспозции рибоциклоба по сравнению с испытуемыми с тяжелой почечной недостаточностью.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоциклиба также оценивали у онкологических пациентов, включенных в исследования эффективности и безопасности, в которых пациенты получали начальную дозу 600 мг (см. раздел 5.1). По результатам анализа фармакокинетических данных исследований по подгруппам у онкологических пациентов после получения 600 мг рибоциклиба перорально в виде однократной дозы или повторных доз AUCinf и Cmax рибоциклиба у пациентов с легким (n = 57) или умеренным (n = 14) нарушением функции почек оказались сопоставимы с AUCinf и Cmax у пациентов с нормальной функцией почек (n = 86), что свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния легкого или умеренного нарушения функции почек на экспозицию рибоциклиба.

По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, легкое нарушение функции печени не влияет на экспозицию рибоциклиба (см. раздел 4.2). Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с умеренным (среднее геометрическое отношение [СГО]: 1,50 для Cmax; 1,32 для AUCinf) и тяжелым (СГО: 1,34 для Cmax; 1,29 для AUCinf) нарушением функции печени. По данным анализа популяционной фармакокинетики, который включал 160 пациентов с раком молочной железы с нормальной функцией печени и 47 пациентов с легким нарушением функции печени, легкие нарушения функции печени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждают данные специально предпринятых исследований при нарушениях функции печени (см. раздел 4.2).

Анализ популяционной фармакокинетики показал, что возраст, масса тела или половая принадлежность не оказывали существенного влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы. Данные по влиянию расовой принадлежности на фармакокинетику слишком ограничены для того, чтобы делать выводы.

In vitro рибоциклиб в клинически значимых концентрациях является обратимым ингибитором CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5 и ингибитором CYP3A4/5, активность которого изменяется во времени. Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях не обладает способностью ингибировать активность CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Рибоциклиб не обладает способностью к зависимому от времени ингибированию CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб не обладает способностью индуцировать активность УДФ-глюкуронилтрансфераз или ферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 через прегнан-Х-рецептор. Так, маловероятно, что Кискали может повлиять на субстраты данных ферментов. Представлено недостаточное количество данных in vitro для того, чтобы исключить потенциальное воздействие рибоциклиба на его способность индуцировать активность CYP2B6 через CAR.

Рибоциклиб — это субстрат P-гликопротеина, но, по данным исследования баланса масс, ингибирование P-гликопоротеина или BCRP маловероятно влияет на экспозицию рибоциклиба в терапевтических дозах. Рибоциклиб не является субстратом для транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 in vitro.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб обладает потенциалом ингибирования активности лекарственных транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. В клинически значимых концентрациях рибоциклиб не ингибирует OAT1, OAT3 или MRP2 in vitro.

В исследованиях in vivo по безопасности сердечно-сосудистой системы у собак показано, что пролонгирование интервала QTc связано с дозой и концентрацией при экспозиции, которую можно ожидать у пациентов после приема в рекомендуемой дозе 600 мг. Кроме того, наряду с этим при повышении экспозиции (приблизительно в 5 раз выше предполагаемой клинической Cmax) имеется риск развития экстрасистолии.

При изучении токсичности при повторных дозах (схема лечения: 3 недели применения препарата/1 неделя без применения препарата) у крыс продолжительностью 27 недель и собак продолжительностью 39 недель, обнаружено, что основной мишенью токсического действия рибоциклиба является гепатобилиарная система (пролиферативные изменения, холестаз, ложнопесчанистые камни желчного пузыря и застой желчи). В исследованиях с повторными дозами показано, что органами-мишенями для фармакологического действия рибоциклиба являются костный мозг (гипоцеллюлярность), лимфатическая система (истощение лимфоидной ткани), слизистая оболочка кишечника (атрофия), кожа (атрофия), кости (уменьшение образования костной ткани), почки (одновременная дегенерация и регенерация клеток канальцевого эпителия) и семенники (атрофия). Кроме наблюдаемых в семенниках атрофических изменений, которые имели тенденцию к транзиторному характеру, все другие изменения были полностью обратимы через 4 недели периода без применения препарата. Экспозиция рибоциклиба у животных в токсикологических исследованиях была обычно менее выраженной или такой же, как у пациентов, получающих многократные дозы 600 мг в сутки (на основании AUC).

Не выявлено признаков фетотоксичности и тератогенности рибоциклиба при его применении в дозах, при которых не обнаружено признаков материнской токсичности у крыс и кроликов. На основании AUC, после воздействия на плод, меньшего или в 1,5 раза большего, чем воздействие на человека при максимальной рекомендуемой дозе, равной 600 мг/ сутки, у крыс увеличилась частота постимплантационной гибели плода и снизилась масса тела плода, а на кроликов рибоциклиб оказал тератогенное действие.

У эмбрионов крыс отмечали сниженный вес в совокупности с изменениями в скелете, которые считались преходящими и/или связанными с более низкой массой эмбриона. У кроликов выявили нежелательные эффекты для эмбриона, на что указывали повышенная частота аномалий (пороки развития внешних частей тела, пороки внутренних органов и скелета) и масса эмбриона (низкая масса эмбриона). Аномалии развития включали также доли легких уменьшенного/малого размера, наличие дополнительного сосуда на дуге аорты, грыжу диафрагмы, отсутствие дополнительной доли или (частично) сросшиеся доли легкого (30 и 60 мг/кг), дополнительное/рудиментарное тринадцатое ребро, деформация подъязычной кости и меньшее количество фалангов первого пальца. Признаков эмбрио-фетальной смертности не отмечалось.

В рамках исследования фертильности самок крыс рибоциклиб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или раннее эмбриональное развитие в любой дозе до 300 мг/кг/сутки (что, по всей вероятности, по степени воздействия ниже или эквивалентно клиническому воздействию на пациентов при самой высокой рекомендованной дозе, равной 600 мг/ сутки, по данным AUC).

Действие рибоциклиба в ходе исследований фертильности самцов не оценивалось. Однако атрофические изменения в семенниках крыс и собак были зарегистрированы в рамках исследований токсичности при степени воздействия ниже или эквивалентной воздействию на человека при приеме самой высокой рекомендованной дозы, равной 600 мг/ сутки, по данным AUC. Данные эффекты могут связываться с прямым антипролиферативным воздействием на половые клетки семенника, что приводит к атрофии семенных канальцев.

Рибоциклиб и его метаболиты быстро проникают в молоко крыс.

Отмечалась более высокая экспозиция рибоциклиба в молоке, чем в плазме.

В исследованиях генотоксичности в бактериальных системах in vitro и у млекопитающих in vitro и in vivo в системах с метаболической активацией и без нее не выявлено никаких данных по генотоксическому потенциалу рибоциклиба.

Рибоциклиб оценивали на канцерогенность в рамках двухлетнего исследования на крысах.

Пероральное применение рибоциклиба в течение 2 лет в дозах ≥300 мг/кг/ сут у самок крыс привело к увеличению частоты развития эпителиальных опухолей эндометрия и железистой и плоскоклеточной гиперплазии в матке/шейке матки, а в дозе 50 мг/кг/сут у самцов — к увеличению частоты развития фолликулярных опухолей щитовидной железы. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC0-24 ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались опухолевые изменения, была в 1,2 и 1,4 раза выше, чем у пациентов, получавших рекомендуемую дозу 600 мг/сут соответственно. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC0-24 ч ) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались опухолевые изменения, была в 2,2 и 2,5 раза выше, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 400 мг/сут, соответственно.

Дополнительные неопухолевые пролиферативные изменения заключались в увеличении количества очагов изменений в печени (базофильных и светлоклеточных) и гиперплазии интерстициальных клеток яичка (Лейдига) у самцов крыс при дозах ≥ 5 мг/кг/сут и 50 мг/кг/сут соответственно.

Воздействие на матку/шейку матки и на интерстициальные клетки яичка (Лейдига) может быть связано с длительной гипопролактинемией вследствие ингибирования CDK4 функции лактотрофных клеток в гипофизе, что изменяет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось.

Потенциальные механизмы выявленных патологий щитовидной железы у самцов включают индукцию специфичных для грызунов микросомальных ферментов в печени и/или нарушение регуляции оси гипоталамус-гипофиз яички-щитовидная железа вследствие действия персистирующей гипопролактинемии.

Любое потенциальное увеличение отношения эстроген/прогестерон у людей за счет этого механизма будет компенсировано ингибирующим действием сопутствующей антиэстрогенной терапии на синтез эстрогена, поскольку у людей Кискали показан в сочетании с препаратами, снижающими уровень эстрогена.

Учитывая важные различия между грызунами и людьми в отношении синтеза и роли пролактина, ожидается, что указанный механизм действия не будет иметь последствий для человека.