Препарат - Инклизиран

Рекомендуемая однократная доза составляет 284 мг. После первой инъекции препарат вводят повторно через 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев.

Препарат Сибрава может быть введен сразу по завершении введения последней дозы моноклонального антитела-ингибитора пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Для поддержания значения ХС-ЛПНП на низком уровне, рекомендуется ввести препарат Сибрава в течение 2 недель после получения последней дозы моноклонального антитела-ингибитора PCSK9.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пациентов с легким (класс A по классификации Чайлда — Пью) или умеренным (класс B по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлда — Пью) отсутствуют (см. раздел 5.2). При применении инклизирана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует соблюдать осторожность.

При применении инклизирана у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией хронической почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел 5.2). Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. При применении инклизирана в этой группе пациентов следует соблюдать осторожность. Меры предосторожности при применении препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, описаны в разделе 4.4.

Безопасность и эффективность препарата Сибрава у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены.

Для подкожного введения.

Препарат Сибрава предназначен для подкожной инъекции в область живота. Допускается введение в плечо или бедро. Не следует проводить инъекции в зоны с активным кожным заболеванием или повреждением, например, при солнечном ожоге, кожном зуде, воспалении или кожных инфекциях.

Каждую дозу объемом 284 мг вводят с помощью одноразового предварительно заполненного шприца. Каждый предварительно заполненный шприц предназначен только для однократного применения.

Препарат Сибрава предназначен для введения медицинским работником.

В основных исследованиях нежелательные реакции в месте введения были зарегистрированы у 8,2% пациентов при применении инклизирана и 1,8% пациентов при применении плацебо. Доля пациентов в каждой группе, прекративших лечение по причине развития нежелательных реакций в месте введения, составила 0,2% и 0,0% соответственно. Все указанные нежелательные реакции были легкой или умеренной степени тяжести, сохранялись в течение непродолжительного времени и разрешались без последствий. Наиболее часто при применении инклизирана регистрировались такие нежелательные реакции, как реакции в месте введения (3,1%), боль в месте введения (2,2%), эритема в месте введения (1,6%) и сыпь в месте введения (0,7%).

В группе из 1833 пациентов, получавших терапию инклизираном в основных исследованиях, 981 пациент (54%) были в возрасте 65 лет и старше, 239 пациентов (13%) — в возрасте 75 лет и старше. В целом различий в безопасности между пациентами старшей и более молодой возрастных групп не отмечалось.

В основных исследованиях 1830 пациентов обследовали на наличие антител к препарату. Наличие антител было подтверждено у 1,8 % (33/1830) пациентов до начала терапии и 4,9 % (90/1830) пациентов в течение 18 месяцев применения инклизирана. Клинически значимых отличий в эффективности, безопасности или фармакодинамике инклизирана у пациентов с положительными результатами исследования на наличие антител к этому препарату выявлено не было.

В клинических исследованиях III фазы повышение концентраций печеночных трансаминаз в сыворотке крови в пределах от >1 × верхняя граница нормы (ВГН) до ≤3 × ВГН в группе применения инклизирана отмечалось чаще (АЛТ: 19,7 %; АСТ: 17,2%), чем в группе применения плацебо (АЛТ: 13,6 %; АСТ: 11,1 %). Дополнительного повышения указанных концентраций до уровня выше клинически значимого порогового значения 3 × ВГН не наблюдалось, симптомы отсутствовали, нежелательных реакций или других признаков нарушения функции печени не отмечалось.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. Другие гиполипидемические препараты. Инклизиран.

Код АТХ С10АХ16

Инклизиран представляет собой двухцепочечную малую интерферирующую РНК для снижения концентрации холестерина, конъюгированную с кодирующей нитью N-ацетилгалактозамина (GalNAc) для упрощения захвата гепатоцитами. В гепатоцитах инклизиран использует механизм интерференции РНК и запускает каталитический распад мРНК, воздействуя на пропротеинконвертазу субтилизин-кексинового типа 9. Это способствует увеличению рециркуляции рецептора ХС ЛПНП и его экспрессии на поверхности гепатоцитов, что приводит к увеличению захвата ХС ЛПНП и снижению его концентрации в плазме крови.

После однократного подкожного введения 284 мг препарата Сибрава снижение уровня ХС-ЛПНП наблюдалось в течение 14 дней после введения препарата. Среднее снижение уровня ХС-ЛПНП на 49–51% наблюдалось через 30–60 дней после применения препарата. На 180 день уровень ХС-ЛПНП был снижен примерно на 53%.

В клинических исследованиях и некоторых публикациях доза инклизирана 284 мг указана как эквивалентная 300 мг натриевой соли инклизирана.

Эффективность инклизирана оценивали в трех исследованиях III фазы с участием пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АССЗ) (ишемической болезнью сердца, цереброваскулярным заболеванием или заболеванием периферических артерий), эквивалентами риска АССЗ (сахарным диабетом II типа, семейной гиперхолестеринемией или 20% или более 10-летним риском сердечно-сосудистых событий, оцениваемым по Фрамингемской шкале оценки риска или эквивалентной шкале) и (или) семейной гиперхолестеринемией (СГ). Пациенты получали терапию статином в максимальной переносимой дозе в комбинации с другой гиполипидемической терапией или без нее, при этом пациентам требовалось дополнительное снижение концентрации ХС ЛПНП (целей лечения достичь не удавалось). Приблизительно 17 % пациентов не переносили терапию статинами. Пациентам вводили подкожно инклизиран в дозе 284 мг или плацебо в 1-й, 90-й, 270-й и 450-й дни. За пациентами проводилось наблюдение 540 дня. Влияние инклизирана на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и соответствующую смертность пока не установлено.

По данным объединенного анализа исследований III фазы, инклизиран при подкожном введении обеспечивал снижение концентрации ХС ЛПНП на 50–55% начиная с 90-го дня (рисунок 1), при этом при долгосрочной терапии эффект сохранялся. Максимальное снижение концентрации ХС ЛПНП достигалось на 150-й день после введения второй дозы препарата. Небольшое, но статистически значимо более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП на 65% отмечалось при более низком исходном уровне ХС ЛПНП (приблизительно <2 ммоль/л, или 77 мг/дл), более высоком исходном уровне PCSK9 и более высоких дозах, и интенсивности статинов.

Были проведены два исследования с участием пациентов с АССЗ и эквивалентами риска АССЗ (ORION-10 и ORION-11). Пациенты получали терапию статином в максимальной переносимой дозе в комбинации с другим гиполипидемическим препаратом, например эзетимибом, или без него, при этом пациентам требовалась дополнительная терапия для снижения концентрации ХС ЛПНП (целей лечения достичь не удавалось). Поскольку предполагается, что снижение концентрации ХС ЛПНП обеспечит улучшение исходов сердечно-сосудистых осложнений, в качестве комбинированных первичных конечных точек в каждом исследовании было выбрано процентное изменение концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня на 510-й день по сравнению с плацебо и скорректированное по времени процентное изменение концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня в период после 90-го дня до 540-го дня для расчета совокупного влияния на концентрацию ХС ЛПНП в динамике.

ORION-10 - многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 месяцев с участием 1561 пациента с АССЗ.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составил 66 лет (диапазон: 35–90 лет); 60 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше; 31 % пациентов - женщины; 86 % -представители европеоидной расы; 13 % - представители негроидной расы; 1 % - представители монголоидной расы; 14 % - пациенты испаноязычного или латиноамериканского происхождения. Средняя концентрация ХС ЛПНП на исходном уровне составила 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). Шестьдесят девять процентов (69 %) пациентов получали высокоинтенсивную терапию статинами; 19 % получали терапию статинами средней интенсивности; 1 % пациентов получали низкоинтенсивную терапию статинами; 11 % не получали терапию статинами. Чаще всего назначались такие препараты группы статинов, как аторвастатин и розувастатин.

На 510-й день при применении инклизирана отмечалось значимое уменьшение среднего процентного изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня на 52 % по сравнению с применением плацебо (95 % ДИ: от −56 % до −49 %; p <0,0001) (таблица 2).

Кроме того, при применении инклизирана наблюдалось также значимое уменьшение скорректированного по времени процентного изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня в период с 90-го по 540-й дни на 54 % по сравнению с применением плацебо (95 % ДИ: от −56 % до −51 %; p <0,0001). Дополнительные результаты представлены в таблице 2.

К 510-му дню целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 84% пациентов с АССЗ в группе применения инклизирана и 18% в группе применения плацебо.

Наблюдалось стабильное и статистически значимое (p < 0,0001) уменьшение процентного изменения концентрации ХС ЛПНП на 510-й день относительно исходного уровня и скорректированного по времени процентного изменения концентрации ХС ЛПНП в период с 90-го по 540-й дни относительно исходного уровня во всех подгруппах независимо от исходных демографических характеристик, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расовую принадлежность и применение статинов на исходном уровне), наличия сопутствующих заболеваний и региона проживания.

ORION-11 — международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 месяцев с участием 1617 пациентов с эквивалентами риска АССЗ. Более 75% пациентов получали базисную высокоинтенсивную терапию статинами. У 87% пациентов присутствовало АССЗ, у 13% — эквивалент риска АССЗ.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составил 65 лет (диапазон: 20–88 лет); 55% пациентов были в возрасте 65 лет и старше; 28% пациентов - женщины; 98% -представители европеоидной расы; 1% - представители негроидной расы; 1% -представители монголоидной расы; 1% - пациенты испаноязычного или латиноамериканского происхождения. Средняя концентрация ХС ЛПНП на исходном уровне составила 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). Семьдесят восемь процентов (78%) пациентов получали высокоинтенсивную терапию статинами; 16% получали терапию статинами средней интенсивности; 0.4% пациентов получали низкоинтенсивную терапию статинами; 5% не получали терапию статинами. Чаще всего назначались такие препараты группы статинов, как аторвастатин и розувастатин.

На 510-й день при применении инклизирана отмечалось значимое уменьшение среднего процентного изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня на 50% по сравнению с применением плацебо (95% ДИ: от −53% до −47%; p <0,0001) (таблица 3).

Кроме того, при применении инклизирана наблюдалось также значимое уменьшение скорректированного по времени процентного изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня в период с 90-го по 540-й дни на 49% по сравнению с применением плацебо (95% ДИ: от −52% до −47%; p <0,0001). Дополнительные результаты представлены в таблице 3.

К 510-му дню целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 82% пациентов с АССЗ в группе применения инклизирана и 16% пациентов в группе применения плацебо. У пациентов с эквивалентами риска АССЗ целевой уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 78% пациентов в группе применения инклизирана и 31% пациента в группе применения плацебо.

Наблюдалось стабильное и статистически значимое (p < 0,05) уменьшение процентного изменения концентрации ХС ЛПНП на 510-й день относительно исходного уровня и скорректированного по времени процентного изменения концентрации ХС ЛПНП в период с 90-го по 540-й дни относительно исходного уровня во всех подгруппах независимо от исходных демографических характеристик, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расовую принадлежность и применение статинов на исходном уровне), наличия сопутствующих заболеваний и региона проживания.

ORION-9 - это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 18 месяцев с участием 482 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХ). Пациенты получали терапию статинами в максимальной переносимой дозе в комбинации с другим гиполипидемическим препаратом, например эзетимибом, или без него, при этом пациентам требовалась дополнительная терапия для снижения концентрации ХС ЛПНП. Диагноз СГХ ставили на основании результатов генотипирования или с помощью клинических критериев (диагноз «определенная СГХ» по критериям Саймона Брума или ВОЗ/Голландской сети липидных клиник (WHO/Dutch Lipid Network)).

В качестве комбинированных первичных конечных точек в каждом исследовании было выбрано процентное изменение концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня на 510-й день по сравнению с плацебо и скорректированное по времени процентное изменение концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня в период после 90-го дня до 540-го дня для расчета совокупного влияния на концентрацию ХС ЛПНП в динамике. Ключевыми вторичными конечными точками явились абсолютное изменение концентрации ХС ЛПНП на 510-й день относительно исходного уровня, скорректированное по времени абсолютное изменение концентрации ХС ЛПНП в период с 90-го по 540-й дни относительно исходного уровня и процентное изменение концентрации PCSK9, общей концентрации холестерина, концентрации аполипопротеина B и ХС не-ЛПВП на 510-й день относительно исходного уровня. В качестве дополнительных вторичных конечных точек оценивали индивидуальный ответ на терапию инклизираном и долю пациентов, достигших глобальных целевых показателей липидов для соответствующего уровня риска развития АССЗ.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составил 55 лет (диапазон: 21–80 лет); 22% пациентов были в возрасте 65 лет и старше; 53% пациентов - женщины; 94% -представители европеоидной расы; 3% - представители негроидной расы; 3% - представители монголоидной расы; 3% - пациенты испаноязычного или латиноамериканского происхождения. Средняя концентрация ХС ЛПНП на исходном уровне составила 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). Семьдесят четыре процента (74%) пациентов получали высокоинтенсивную терапию статинами; 15% получали терапию статинами средней интенсивности; 10% не получали терапию статинами. Пятьдесят два процента (52%) пациентов получали терапию эзетимибом. Чаще всего назначались такие препараты группы статинов, как аторвастатин и розувастатин.

На 510-й день при применении инклизирана отмечалось значимое уменьшение среднего процентного изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня на 48% по сравнению с применением плацебо (95% ДИ: от −54% до −42%; p <0,0001) (таблица 4).

Кроме того, при применении инклизирана наблюдалось также значимое уменьшение скорректированного по времени процентного изменения концентрации ХС ЛПНП относительно исходного уровня в период с 90-го по 540-й дни на 44% по сравнению с применением плацебо (95% ДИ: от −48% до −40%; p <0,0001). Дополнительные результаты представлены в таблице 4.

К 510-му дню 52,5% пациентов с АССЗ в группе применения инклизирана достигли целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) по сравнению с 1,4% пациентов с АССЗ в группе применения плацебо, тогда как среди пациентов с эквивалентами риска АССЗ целевого уровня ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) достигли 66,9% пациентов в группе применения инклизирана и 8,9% пациентов в группе применения плацебо.

Наблюдалось стабильное и статистически значимое (p < 0,05) уменьшение процентного изменения концентрации ХС ЛПНП на 510-й день относительно исходного уровня и скорректированного по времени процентного изменения концентрации ХС ЛПНП в период с 90-го по 540-й дни относительно исходного уровня во всех подгруппах независимо от исходных демографических характеристик, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расовую принадлежность и применение статинов на исходном уровне), наличия сопутствующих заболеваний и региона проживания.

Результаты фармакокинетического анализа данных специализированного исследования с участием пациентов с нарушением функции почек указывали на повышение Cmax инклизирана приблизительно в 2,3, 2,0 и 3,3 раза, а также увеличение AUC инклизирана приблизительно в 1,6, 1,8 и 2,3 раза у пациентов с легким (клиренс креатинина [CrCL] 60–89 мл/мин), умеренным (CrCL 30–59 мл/мин) и тяжелым (CrCL 15–29 мл/мин) нарушением функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокие преходящие уровни экспозиции препарата в плазме крови в течение 48 часов, во всех группах независимо от функции почек отмечалось сходное снижение концентрации ХС ЛПНП. Данные популяционного моделирования фармакодинамики не дают оснований рекомендовать коррекцию дозы инклизирана при применении у пациентов с конечной стадией хронической почечной недостаточности. Согласно данным анализа фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности, коррекция дозы при применении препарата у пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек не требуется. Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклизирана не исследовалось. С учетом того, что инклизиран выводится через почки, гемодиализ следует проводить не ранее чем через 72 часа после введения препарата.

Результаты анализа фармакокинетических данных, полученных в ходе специализированного исследования с участием пациентов с нарушением функции печени, указывали на повышение Cmax инклизирана приблизительно в 1,1 и 2,1 раза и увеличение AUC приблизительно в 1,3 и 2,0 раза соответственно у пациентов с легким (класс A по классификации Чайлда - Пью) и умеренным (класс B по классификации Чайлда - Пью) нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на более высокие преходящие уровни инклизирана в плазме крови, у пациентов с нормальной функцией печени и ее легким нарушением отмечался сопоставимый уровень снижения концентрации ХС ЛПНП. У пациентов с умеренным нарушением функции печени исходная концентрация PCSK9 была заметно ниже, а снижение концентрации ХС ЛПНП - менее выраженным по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Исследования по оценке применения лекарственного препарата Сибрава у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлда — Пью) не проводились.

Выполнен популяционный фармакодинамический анализ с использованием данных 4328 пациентов. Было установлено, что возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и клиренс креатинина не оказывали значимого влияния на фармакодинамику инклизирана. Коррекция дозы в зависимости от указанных демографических характеристик не требуется.