Сипонимод

Препарат Кайендра показан к применению у взрослых

• для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (ВПРС) с активным течением заболевания, о котором свидетельствуют рецидивы или признаки воспалительной активности при визуализации.

Лечение сипонимодом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения рассеянного склероза.

Перед началом лечения для пациентов необходимо провести генотипирование на CYP2C9, чтобы определить их статус метаболизатора CYP2C9 (см. разделы 4.4, 4.5 и 5.2).

Не следует применять сипонимод у пациентов с генотипом CYP2C9*3*3. Рекомендуемая поддерживающая доза у пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 или *1*3 составляет 1 мг при приеме один раз в сутки (четыре таблетки по 0,25 мг) (см. разделы 4.4 и 5.2).

Рекомендуемая поддерживающая доза сипонимода для всех остальных пациентов с генотипом CYP2C9 составляет 2 мг.

Кайендра предназначена для приема один раз в сутки.

Основным фармакодинамическим эффектом сипонимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20-30% от исходных значений. Это связано с обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях (см. раздел 5.1).

Воздействие сипонимода на иммунную систему может увеличить риск развития инфекций (см. раздел 4.8).

Перед началом лечения нужно получить результаты недавнего полного анализа крови (то есть в течение последних 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии). Также рекомендуется проводить оценку полного анализа крови через 3-4 месяца после начала лечения и в дальнейшем не реже одного раза в год, а также в случае появления признаков инфекции. При подтверждении абсолютного числа лимфоцитов <0,2 x 109 /л следует выполнить снижение дозы до 1 мг, поскольку в клинических исследованиях снижали дозу сипонимода у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов <0,2 x 109 /л.

Подтвержденное абсолютное число лимфоцитов <0,2 x 109 /л у пациента, уже получающего сипонимод 1 мг, должно привести к прерыванию терапии сипонимодом до тех пор, пока уровень не достигнет 0,6 x 109 /л, при котором можно будет рассмотреть возможность повторного начала лечения сипонимодом.

У пациентов с тяжелой активной инфекцией начало лечения следует отложить до выздоровления. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение влияния на число лимфоцитов периферической крови, могут сохраняться в течение 3–4 недель после отмены приема препарата, в течение всего этого периода следует сохранять бдительность в отношении инфекции (см. раздел «Прекращение терапии сипонимодом»).

Пациентов следует проинструктировать относительно немедленного сообщения своему лечащему врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии должны применяться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение сипонимодом следует приостановить.

Сообщалось о случаях криптококкового менингита (КМ) при использовании сипонимода. Для пациентов с симптомами и признаками, соответствующими КМ, следует выполнить оперативную диагностическую оценку. Лечение сипонимодом следует приостановить до исключения КМ. В случае диагностирования КМ следует начать соответствующее лечение.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении модуляторов рецептора S1P, включая сипонимод, и других препаратов для лечения рассеянного склероза (см. раздел 4.8). Врачи должны внимательно наблюдать за клиническими симптомами или результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ.

При подозрении на ПМЛ лечение сипонимодом следует приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении ПМЛ, лечение сипонимодом следует прекратить.

При применении сипонимода в любое время могли возникнуть случаи инфекции вирусом герпеса (включая случаи менингита или менингоэнцефалита, вызванного вирусами Varicella zoster (VZV)). В случае развития герпесного менингита или менингоэнцефалита прием сипонимода следует прекратить и назначить соответствующее лечение герпесной инфекции. Пациентов, у которых отсутствуют документально подтвержденные данные о перенесенной ветряной оспе или о полном курсе вакцинации против VZV, следует обследовать для выявления антител к VZV перед началом терапии (см. раздел «Вакцинация» ниже).

При отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа на вакцинацию (см. раздел 4.8).

Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин во время приема сипонимода пациентами и в течение 4 недель после прекращения лечения (см. раздел 4.5).

Эффективность вакцинации может снижаться при ее выполнении во время лечения сипонимодом (см. раздел 4.5). Рекомендуется прервать лечение за 1 неделю до плановой вакцинации и на 4 недели после проведения вакцинации. При прекращении терапии сипонимодом для вакцинации следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. раздел «Прекращение терапии сипонимодом» ниже).

Противоопухолевую, иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию (включая кортикостероиды) следует назначать с осторожностью в связи с риском аддитивных эффектов на иммунную систему во время такой терапии (см. раздел 4.5).

Макулярный отек с визуальными симптомами или без них чаще отмечался при использовании сипонимода (1,8%), чем при плацебо (0,2%) в клиническом исследовании III фазы (см. раздел 4.8). Большинство случаев возникало в течение первых 3–4 месяцев терапии. Поэтому через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологической оценки. Так как случаи макулярного отека также имели место при долгосрочном лечении, пациентам следует сообщать о нарушениях зрения в любое время в ходе терапии сипонимодом, а также рекомендуется провести осмотр глазного дна, включая макулярную область.

Не следует начинать терапию сипонимодом у пациентов с макулярным отеком до разрешения данного состояния.

Сипонимод следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, увеитом в анамнезе или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки в связи с потенциальным повышением риска развития макулярного отека (см. раздел 4.8). Этим пациентам рекомендуется прохождение офтальмологического обследования до начала терапии и регулярно в ходе лечения сипонимодом с целью выявления макулярного отека.

Продолжение терапии сипонимодом у пациентов с макулярным отеком не оценивалось. При развитии у пациента макулярного отека рекомендуется прекратить прием сипонимода. Решение о том, следует ли повторно начинать лечение сипонимодом после исчезновения макулярного отека, должно учитывать потенциальную пользу и риски для пациента в индивидуальном порядке.

Начало лечения сипонимодом приводит к временному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также может быть связано с атриовентрикулярной блокадой (см. разделы 4.8 и 5.1). Поэтому в начале лечения применяется схема титрации дозы для достижения поддерживающей дозы на шестой день (см. раздел 4.2).

После первой титрации дозы снижение ЧСС начинается в течение одного часа, а снижение на первый день становится максимальным примерно через 3-4 часа. При продолжении постепенного повышения дозы дальнейшее снижение ЧСС наблюдается в последующие дни, причем максимальное снижение по сравнению с первым днем (исходный уровень) достигается на 5-6-й день. Наибольшее суточное снижение абсолютной среднечасовой ЧСС после приема дозы наблюдается в первый день, при этом частота пульса снижается в среднем на 5-6 ударов в минуту (уд./мин). Снижение после приема дозы в следующие дни менее выражено. При продолжении приема доз сердечный ритм начинает увеличиваться через 6 дней и достигает уровня плацебо в течение 10 дней после начала лечения.

Значения ЧСС ниже 40 ударов в минуту наблюдались редко. Замедления атриовентрикулярной проводимости проявляются в большинстве случаев в виде атриовентрикулярной (АВ) блокады I степени (удлиненный PR-интервал на электрокардиограмме). В клинических исследованиях АВ-блокада II степени, обычно тип Мобитц I (блокада Венкебаха), наблюдались у менее, чем 1,7% пациентов на момент начала лечения.

Большинство брадиаритмических явлений или задержек атриовентрикулярной проводимости были бессимптомными, преходящими, устранялись в течение 24 часов и не требовали прекращения лечения. В случае возникновения симптомов после приема дозы (головокружение, некардиальная боль в грудной клетке и головная боль) следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до исчезновения симптомов. При необходимости снижение ЧСС, вызванное сипонимодом, можно устранить путем приема парентеральных доз атропина или изопреналина.

В качестве меры предосторожности пациенты со следующими сердечными заболеваниями должны находиться под наблюдением в течение 6 часов после приема первой дозы сипонимода на наличие признаков и симптомов брадикардии (см. также раздел 4.3):

• синусовая брадикардия (ЧСС ниже 55 уд./мин),
• АВ-блокада I или II степени (тип Мобитц I),
• инфаркт миокарда в анамнезе,
• сердечная недостаточность в анамнезе (пациенты с классом I и II по NYHA).

Для этих пациентов рекомендуется проведение электрокардиографии (ЭКГ) перед приемом дозы и в конце периода наблюдения. Если после приема дозы возникает брадиаритмия или симптомы, связанные с проводимостью, либо если на ЭКГ через 6 часов после приема дозы отмечается новое начало АВ-блокады II степени или выше, или скорректированный интервал QTc 500 мсек и более, следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до разрешения симптомов/восстановления показателей. В случае, если требуется фармакологическое лечение, мониторинг следует продолжать в течение ночи с повторением 6-часового мониторинга после второй дозы.

Из-за риска серьезных нарушений сердечного ритма или значительной брадикардии сипонимод не следует применять у пациентов со следующими нарушениями:

• симптоматическая брадикардия или рецидивирующие обмороки в анамнезе,
• неконтролируемая гипертензия или
• тяжелое нелеченое апноэ сна.

У таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски; до начала лечения следует получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга.

Подробное исследование по изучению QT не продемонстрировало значимого прямого пролонгирующего QT эффекта, и сипонимод не ассоциировался с аритмогенным потенциалом, связанным с удлинением интервала QT. Начало лечения может привести к снижению ЧСС и косвенному удлинению интервала QT во время фазы титрования.

Сипонимод не изучался у пациентов со значительным удлинением интервала QT (QTc более 500 мсек) или у тех, кто получал лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT. Если лечение сипонимодом рассматривается у пациентов с предварительно существующим клинически значимым пролонгированием QT или уже проходящих лечение пролонгирующими QT лекарственными средствами с известными аритмогенными свойствами, следует до начала лечения получить консультацию кардиолога для определения наиболее подходящей стратегии мониторинга в начале лечения.

Применение сипонимода не изучалось у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими лекарственными средствами класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол). Применение антиаритмических лекарственных средств класса IА и III ассоциировано со случаями развития типа torsades de pointes у пациентов с брадикардией. Поскольку в начале лечения происходит снижение ЧСС, сипонимод не следует использовать одновременно с этими лекарственными средствами во время начала лечения.

Опыт применения ограничен у пациентов, получавших сопутствующую терапию блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем) или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), поскольку эти лекарственные средства не были изучены у пациентов, получавших сипонимод в клинических исследованиях. Одновременный прием этих препаратов во время начала лечения может быть связан с тяжелой брадикардией и сердечной блокадой. Лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, одновременно принимающих эти препараты, по причине потенциального аддитивного влияния на ЧСС.

У таких пациентов лечение сипонимодом следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски.

Если во время начала лечения сипонимодом рассматривается сопутствующее лечение одним из вышеуказанных веществ, следует обратиться к кардиологу относительно перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, или соответствующего мониторинга для инициации лечения.

Брадиаритмический эффект более выражен при применении сипонимода одновременно с бета-адреноблокаторами. У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы в стабильных дозах, следует предварительно оценить ЧСС в состоянии покоя. Применение препарата Кайендра на фоне хронического приема бета-адреноблокаторов возможно, если ЧСС в покое >50 уд/мин. В случае, если ЧСС в покое ≤50 уд/мин, следует прекратить прием бета-адреноблокатора до восстановления ЧСС >50 уд/мин. Возобновление терапии бета-адреноблокатором в таком случае возможно после окончания фазы титрации и достижения поддерживающей дозы препарата Кайендра (см. раздел 4.5).

Перед началом терапии следует получить результаты уровней трансаминаз и билирубина (т.е. в течение шести месяцев, предшествующих началу терапии).

В клиническом исследовании III фазы у 5,6% пациентов, получавших сипонимод в дозе 2 мг, и 1,5% пациентов, получавших плацебо, отмечалось увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в три раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел 4.8). В клинических исследованиях лечение прекращали в случае превышения 3-кратного увеличения и наличия у пациента симптомов, связанных с функцией печени, либо в случае превышения 5-кратного увеличения. В клиническом исследовании III фазы одному из этих критериев соответствовал 1% всех случаев прекращения приема препарата.

У пациентов с развитием симптомов, указывающих на дисфункцию печени, следует выполнять мониторинг уровней печеночных ферментов и прекратить прием сипонимода при подтверждении значительного повреждения печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, будет ли определена другая причина повреждения печени и от пользы для пациента от возобновления терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени.

Хотя нет никаких данных, позволяющих установить, что у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени при приеме сипонимода повышается риск развития увеличения показателей функциональных проб печени, следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе.

У пациентов, получавших сипонимод, особенно у пациентов с более длительной продолжительностью лечения, были зарегистрированы базальноклеточная карцинома (БКК) и другие кожные новообразования, включая плоскоклеточную карциному (ПКК)(см. раздел 4.8). Осмотр кожи рекомендуется всем пациентам в начале лечения, а затем каждые 6–12 месяцев с учетом клинической оценки. При более длительном лечении следует регулярно проводить тщательный осмотр кожных покровов. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать своему врачу о любых подозрительных поражениях кожи.

Пациентов, получающих лечение сипонимодом, следует предупреждать относительно необходимости применения защиты от воздействия солнечного света. Этим пациентам не следует получать сопутствующуө фототерапию с ультрафиолетовым излучением типа В или ПУВА-фотохимиотерапию.

Редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы при использовании другого модулятора сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1P). Такие события не были зарегистрированы для сипонимода в программе разработки. Однако, в случае развития любых непредвиденных неврологических или психиатрических симптомов или признаков (например, когнитивное расстройство, изменение поведения, кортикальные зрительные нарушения или любые другие кортикальные неврологические симптомы/ явления или любые другие, позволяющие заподозрить повышения внутричерепного давления) или при стремительном ухудшении неврологического статуса на фоне терапии препаратом следует немедленно провести полную оценку физического и неврологического статуса и рассмотреть возможность проведения МРТ.

При переходе с других видов терапии, модифицирующих заболевание, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, в то же время сводя к минимуму риск реактивации заболевания. Перед началом лечения сипонимодом рекомендуется проанализировать число лимфоцитов периферической крови (CBC), чтобы убедиться в разрешении иммунных эффектов предыдущей терапии (т. е. цитопении).

Учитывая характеристики и длительность иммунодепрессивных эффектов алемтузумаба, описанный в инструкции по его применению, применение препарата Кайендра после алемтузумаба не рекомендовано. Прием сипонимода обычно можно начинать сразу после прекращения приема бета-интерферона или глатирамера ацетата.

Пациенты с артериальной гипертензией, не контролируемой лекарственными препаратами, не допускались к участию в клинических исследованиях, и при лечении сипонимодом таких пациентов необходимо проявлять особую осторожность.

В клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ВПРС артериальная гипертензия чаще отмечалась у пациентов, принимавших сипонимод (12,6%), чем у получавших плацебо (9,0%). Лечение сипонимодом приводило к повышению систолического и диастолического артериального давления, которое начиналось сразу после начала лечения, достигало максимального эффекта примерно через 6 месяцев лечения (систолическое 3 мм рт.ст., диастолическое 1,2 мм рт.ст.) и оставалось стабильным позже. Этот эффект сохраняется с продолжением лечения.

Во время лечения сипонимодом необходимо выполнять регулярный мониторинг артериального давления.

Перед началом лечения сипонимодом необходимо провести генотипирование пациентов на CYP2C9 для определения их статуса метаболизатора CYP2C9 (см. раздел 4.2). Пациентам, гомозиготным по CYP2C9*3 (генотип CYP2C9*3*3: приблизительно от 0,3 до 0,4% населения), не следует назначать лечение сипонимодом. Применение сипонимода у этих пациентов приводит к существенному повышению уровней сипонимода в плазме крови. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 мг в сутки для пациентов с генотипом CYP2C9*2*3 (1,4–1,7% населения) и для пациентов с генотипом *1*3 (9–12% населения), чтобы избежать повышенной экспозиции сипонимода (см. разделы 4.2 и 5.2).

Из-за риска для плода применение сипонимода противопоказано во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщин детородного возраста необходимо проинформировать относительно этого риска для плода; они должны иметь отрицательный результат теста на беременность и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 10 дней после прекращения лечения (см. разделы 4.3 и 4.6).

В редких случаях после прекращения применения другого модулятора рецептора S1P сообщалось о тяжелом обострении заболевания, включая возобновление его симптомов. Следует рассмотреть возможность серьезного обострения заболевания после прекращения лечения сипонимодом. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления соответствующих признаков возможного серьезного обострения или возвращения высокой активности заболевания после прекращения приема сипонимода и назначения соответствующего лечения по мере необходимости.

После прекращения терапии сипонимодом он остается в крови до 10 дней. Начало других видов терапии в течение этого временного периода приведет к сопутствующему воздействию сипонимода.

У подавляющего большинства (90%) пациентов с ВПРС число лимфоцитов возвращается к нормальному уровню в течение 10 дней после прекращения терапии. Однако, в течение 3-4 недель после приема последней дозы препарата могут наблюдаться остаточные фармакодинамические эффекты, такие как уменьшение количества периферических лимфоцитов. Применение иммунодепрессантов в течение этого периода может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему, и поэтому следует соблюдать осторожность в течение 3–4 недель после приема последней дозы.

Поскольку сипонимод снижает число лимфоцитов в крови посредством перераспределения во вторичных лимфоидных органах, подсчет лимфоцитов периферической крови у пациента, получавшего сипонимод, нельзя использовать для оценки состояния субпопуляции лимфоцитов. Для выполнения лабораторных тестов с использованием циркулирующих мононуклеарных клеток требуются большие объемы крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Таблетки содержат соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое не следует принимать сипонимод (см. раздел 4.3).

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, нельзя принимать данный препарат.

Применение препарата Кайендра в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении указанных препаратов с сипонимодом в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов (см. раздел 4.4).

Принимая во внимание механизм действия алемтузумаба, а также описанный в инструкции по его применению иммуносупрессивный эффект, инициация терапии препаратом Кайендра после алемтузумаба не рекомендована, за исключением случаев, когда ожидаемая польза отчетливо превышает возможный риск у конкретного пациента (см. раздел 4.4).

Во время начала лечения сипонимод не следует одновременно использовать у пациентов, получающих антиаритмические лекарственные средства класса IА (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT с известными аритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (такие как верапамил или дилтиазем) или другие препараты, способные снижать ЧСС (например, ивабрадин или дигоксин), из-за потенциального аддитивного воздействия (см. раздел 4.4). Данные по одновременному использованию этих лекарственных препаратов с сипонимодом отсутствуют. Одновременный прием этих препаратов во время начала лечения может быть связан с выраженной брадикардией и блокадой сердца. Лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, одновременно принимающих эти препараты, по причине потенциального аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. раздел 4.4). При рассмотрении возможности лечения сипонимодом следует получить консультацию кардиолога относительно перехода на лекарственное средство, не снижающее ЧСС, либо провести соответствующий мониторинг для начала терапии.

Следует соблюдать осторожность, начиная применение сипонимода у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС (см. раздел 4.4). Лечение бета-адреноблокаторами может быть начато у пациентов, получающих стабильные дозы сипонимода.

Отрицательное хронотропное действие при одновременном применении сипонимода и пропранолола было оценено в специальном исследовании по фармакодинамике и безопасности. Добавление пропранолола к терапии сипонимодом на фоне равновесного фармакодинамического/фармакокинетического состояния сопровождалось менее выраженным отрицательным хронотропным действием (чем в случае кумулятивного влияния) по сравнению с добавлением сипонимода к терапии пропранололом в равновесном фармакодинамическом фармакокинетическом состоянии (кумулятивное влияние на ЧСС).

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может увеличивать риск развития инфекций, следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии препаратом и до 4х недель после лечения (см. раздел 4.4).

Во время терапии препаратом, а также до 4-х недель после лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается при прекращении терапии сипонимодом за 1 неделю до планируемой вакцинации и возобновлении приема препарата не ранее 4 недель после ее проведения. В фазе I специального исследования с участием здоровых добровольцев сопутствующее лечение сипонимодом с вакцинацией против гриппа или более короткий перерыв в лечении (от 10 дней до 14 дней после вакцинации) показали более низкую частоту ответа (примерно на 15–30% ниже) по сравнению с плацебо, в то время как сопутствующая терапия сипонимодом не оказывала влияния на эффективность вакцинации PPV 23 (вакцина пневмококковая, поливалентная) (см. раздел 4.4).

Сипонимод метаболизируется главным образом цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 является полиморфным ферментом, и, по прогнозам, эффект взаимодействия лекарственного средства в присутствии лекарств, влияющих на CYP3A или CYP2C9, зависит от генотипа CYP2C9.

Одновременное применение сипонимода и лекарственных препаратов, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4, не рекомендуется из-за значительного усиления экспозиции сипонимода. Такая схема одновременного применения лекарственных препаратов может состоять из умеренного двойного ингибитора CYP2C9/CYP3A4 (например, флуконазола) или умеренного ингибитора CYP2C9 в сочетании с отдельно умеренным или сильным ингибитором CYP3A4.

Совместный прием флуконазола (умеренного ингибитора CYP2C9/ сильного ингибитора CYP3A4) в дозе 200 мг в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы сипонимода 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*1*1 привел к двукратному увеличению площади под кривой (AUC) сипонимода. В соответствии с оценкой потенциала лекарственного взаимодействия с применением физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования максимальное двукратное увеличение AUC сипонимода прогнозируется для генотипов с любым типом ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9, за исключением пациентов с генотипом CYP2C9*2*2. У пациентов с генотипом CYP2C9*2*2 ожидается увеличение AUC сипонимода в 2,7 раза в присутствии умеренных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4

Сипонимод может сочетаться с большинством типов индукторов CYP2C9 и CYP3A4. Однако из-за ожидаемого снижения экспозиции сипонимода следует учитывать целесообразность и возможную пользу лечения при сочетании сипонимода:

• с сильными индукторами CYP3A4/умеренными индукторами CYP2C9 (например, карбамазепином) или с умеренным индуктором CYP2C9 в сочетании с отдельным сильным индуктором CYP3A4 у всех пациентов независимо от генотипа
• с умеренными индукторами CYP3A4 (например, модафинилом) или сильными индукторами CYP3A4 у пациентов с генотипом CYP2C9*1*3 или *2*3.

В этих условиях ожидается значимое снижение экспозиции сипонимода (до 76% и 51% соответственно) согласно результатам оценки потенциала лекарственного взаимодействия с применением моделирования PBPK.

Совместный прием сипонимода 2 мг в сутки с рифампином в суточной дозе 600 мг (сильный индуктор CYP3A4 и умеренный индуктор CYP2C9) снижал AUCtau,ss и Cmax,ss сипонимода на 57% и 45% соответственно, у пациентов с генотипом CY2C9*1*1.

Совместный прием с сипонимодом не выявил клинически значимых эффектов на фармакокинетику и фармакодинамику комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому эффективность исследуемого орального контрацептива при приеме сипонимода сохранялась.

Исследований взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, проведено не было, однако влияния сипонимода на эффективность оральных контрацептивов не ожидается.

Прием сипонимода противопоказан у женщин детородного возраста, не применяющих эффективную контрацепцию (см. раздел 4.3).

Следовательно, перед началом лечения женщинам детородного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность, а также их следует проконсультировать относительно серьезного риска для плода. Женщины детородного возраста обязаны применять эффективную контрацепцию во время лечения и не менее десяти дней после приема последней дозы сипонимода (см. раздел 4.4).

При прекращении терапии сипонимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания (см. раздел 4.4).

Нет соответствующих данных относительно применения сипонимода у беременных женщин, либо данные ограничены. Исследования на животных продемонстрировали вызванную сипонимодом эмбриотоксичность и фетотоксичность у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, включая гибель эмбриона и плода и пороки развития скелета или внутренних органов при уровнях экспозиции, сопоставимых с экспозицией суточной дозы 2 мг у человека (см. раздел 5.3). Кроме того, клинический опыт применения другого модулятора сфингозин-1-фосфатного рецептора продемонстрировал в 2 раза более высокий риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития при приеме во время беременности по сравнению с частотой, наблюдаемой в общей популяции.

Следовательно, прием сипонимода противопоказан женщинам во время беременности (см. раздел 4.3). Прием сипонимода следует прекратить по крайней мере за десять дней до планирования беременности (см. раздел 4.4). Если во время лечения у женщины наступила беременность, прием сипонимода необходимо прекратить. Следует провести медицинскую консультацию относительно риска вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести УЗИ.

Неизвестно, выделяется ли сипонимод или его метаболиты с грудным молоком человека. Сипонимод и его метаболиты выделяются с молоком у крыс. Не следует применять сипонимод в период грудного вскармливания.

Оценка влияния сипонимода на фертильность человека не выполнялась.

Сипонимод не оказывал влияния на репродуктивные органы самцов крыс и обезьян или на показатели фертильности у крыс.

Сипонимод не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако в начале терапии сипонимодом иногда может возникать головокружение. Таким образом, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами в течение первого дня начала лечения сипонимодом (см. раздел 4.4).

На основании возникновения симптоматической брадикардии после однократного приема 75 мг было определено, что у здоровых людей однократная максимально переносимая доза составляет 25 мг. Несколько людей непреднамеренно получали дозы до 200 мг в сутки в течение 3–4 дней, и у них возникали бессимптомные кратковременные повышения функциональных проб печени.

У одного пациента (с депрессией в анамнезе), принимавшего 84 мг сипонимода, отмечалось слабое повышение уровня трансаминаз в печени.

При развитии передозировки при первом приеме препарата или во время фазы титрации следует контролировать состояние пациента с целью выявления вероятных признаков и симптомов брадикардии, с возможностью продления наблюдения до утра следующего дня.

Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления, частоты пульса с проведением ЭКГ исследования (см. разделы 4.2 и 4.4).

Специфического антидота для сипонимода не существует. Сипонимод не удаляется в значимом количестве из организма методом диализа или плазмафереза.

Время (T_max) достижения максимальной концентрации сипонимода в плазме крови (C_max) после многократного перорального применения составляет около 4 часов (диапазон: от 2 до 12 часов). Абсорбция сипонимода экстенсивна (≥70%, в зависимости от величины радиоактивности в моче и количества метаболитов в фекалиях с экстраполяцией до бесконечности). Абсолютная биодоступность сипонимода при приеме внутрь составляет около 84%. При приеме сипонимода в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение Cmax на десятый день составляло 30,4 нг/мл, а среднее значение AUC_tau - 558 ч*нг/мл наблюдалось на десятый день. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 6 дней многократного приема один раз в сутки. Несмотря на отсрочку T_max до 8 часов после приема однократной дозы, прием пищи не оказывал влияния на системную экспозицию сипонимода (C_max и AUC), поэтому сипонимод можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел 4.2).

Сипонимод умеренно распределяется в тканях, умеренный средний объем распределения составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови у человека составляет 68%. Сипонимод легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания сипонимода с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и почек составляет >99,9%.

Сипонимод в значительной степени метаболизируется цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).

Не ожидается, что фармакологическая активность основных метаболитов М3 и М17 будет способствовать клиническому эффекту и безопасности сипонимода у человека.

Результаты исследования in vitro показали, что сипонимод и его основные системные метаболиты M3 и M17 не демонстрируют какого-либо клинически значимого потенциала лекарственного взаимодействия при приеме терапевтической дозы 2 мг один раз в сутки для всех исследованных ферментов и транспортеров CYP и не требует проведения клинического исследования.

CYP2C9 является полиморфным, и генотип оказывает влияние на фракционный вклад двух путей окислительного метаболизма в общем выведении. Моделирование PBPK указывает на дифференциальное CYP2C9 генотип-зависимое ингибирование и индукцию путей CYP3A4.

При снижении метаболической активности CYP2C9 в соответствующих генотипах ожидается более сильное влияние ингибиторов и индукторов CYP3A4 на экспозицию сипонимода (см. раздел 4.5).

У пациентов с РС оцененный системный клиренс (CL/F) составил 3,11 л/ч. Период полувыведения сипонимода составляет около 30 часов. Сипонимод выводится из системного кровообращения в основном за счет обмена веществ и последующей экскреции с желчью/фекалиями.

Неизмененный сипонимод не был выявлен в моче.

Концентрация сипонимода увеличивается пропорционально дозе, наблюдаемой после нескольких приемов сипонимода от 0,3 до 20 мг один раз в сутки.

Концентрация сипонимода в равновесном состоянии в 2-3 раза превышает концентрацию после приема первой дозы и достигается приблизительно через 6 дней при приеме один раз в сутки. Для достижения клинической терапевтической дозы 2 мг необходим шестидневный период фазы титрации, после чего требуется дополнительно 4 дня приема для достижения равновесной концентрации в плазме крови.

В исследованиях токсичности повторных доз на мышах, крысах и обезьянах сипонимод оказывал заметное влияние на лимфоидную систему (лимфопения, лимфоидная атрофия и сниженный иммунный ответ), что согласуется с его первичной фармакологической активностью в отношении рецепторов S1P1 (см. раздел 5.1).

Дозолимитирующими токсическими эффектами у видов животных являлись нефротоксичность у мышей, повышение массы тела у крыс и нежелательное воздействие на ЦНС и желудочно-кишечный тракт у обезьян. Основными органами-мишенями токсичности у грызунов являлись легкие, печень, щитовидная железа, почки и матка/влагалище.

У обезьян дополнительно наблюдалось воздействие на мышцы и кожу.

Эти токсические эффекты развивались при более чем в 30 раз высоких системных уровнях сипонимода по сравнению с воздействием на основании AUC человека при поддерживающей дозе 2 мг/день.

Сипонимод не проявлял никакого фототоксического или зависимого потенциала и не был генотоксичным in vitro и in vivo.

В исследованиях канцерогенности сипонимод индуцировал возникновение лимфомы, гемангиомы и гемангиосаркомы у мышей, в то время как у самцов крыс были выявлены фолликулярная аденома и карцинома щитовидной железы. Такие результаты по опухолям были расценены либо как специфичные для мышей, либо как обусловленные метаболическими адаптациями печени у особо чувствительных видов крыс и имеют сомнительное значение для человека.

Сипонимод не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс вплоть до наиболее высокой протестированной дозы, что приводит к установлению предела безопасности, примерно в 19 раз превышающего значения, основанные на системной экспозиции у человека (AUC) при суточной дозе 2 мг.

Известно, что рецептор, на который воздействует сипонимод (сфинозин-1-фосфатный рецептор), участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза.

В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на крысах и кроликах, сипонимод индуцировал эмбриотоксические эффекты в отсутствие материнской токсичности. У обоих видов повышалась пренатальная смертность. В то время как у крыс было отмечено большее число плодов с внешними, скелетными и висцеральными пороками развития (например, волчья пасть и деформированные ключицы, кардиомегалия и отек), у плодов кролика наблюдались преимущественно скелетные и висцеральные изменения.

В исследовании пренатального и постнатального развития, проведенном на крысах, было выявлено увеличение числа мертвых (мертворожденных или найденных мертвыми до 4-го дня после рождения) и детенышей с врожденными патологиями (самцов с урогенитальными пороками развития и/или уменьшенным аногенитальным расстоянием; у детенышей обоих полов наблюдался отек, отек мягких тканей черепа или сгибание задних конечностей).

Уровни экспозиции (AUC) в соответствующие NOAEL для эмбриофетального (у крыс и кроликов) и пре/постнатального (у крыс развития были ниже системной экспозиции у человека (AUC) в суточной дозе 2 мг, и, следовательно, предел безопасности отсутствует.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг

Неприменимо.

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Хранить при температуре от 2ºС до 8ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

По 12 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги полиамид/алюминий/поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной упаковке в картонном пенале вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона («стартовая упаковка»).

По 10 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги полиамид/алюминий/поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 2 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Особые требования при утилизации отсутствуют.

По рецепту.

Претензии потребителей направлять по адресу:

Республика Казахстан

Филиал Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан

050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95

тел.: +7 (727) 258-24-47

e-mail: [email protected]