Секукинумаб

Безопасность и эффективность секукинумаба были оценены в четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-ей фазы у пациентов с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом, которым назначалась фототерапия или системная терапия [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE].

Эффективность и безопасность дозировок секукинумаба в 150 мг и 300 мг оценивались в сравнении с плацебо или этанерцептом. Кроме того, в одном исследовании длительный курс лечения оценивался в сравнении с «повторяющимся по мере необходимости» режимом лечения [SCULPTURE].

Из 2403 пациентов, которые были включены в плацебо-контролируемые исследования, 79% ранее не получали лечение биологическими препаратами, у 45% отмечалась неудача в лечении небиологическими препаратами, а у 8% отмечалась неудача терапии биологическими препаратами (6% с отсутствием эффекта при лечении анти-ФНО, 2% с отсутствием эффекта при использовании анти-р40). Примерно у 15- 25% пациентов в исследованиях 3-ей фазы отмечался псориатический артрит (ПА) в начале исследования.

В исследовании псориаза 1 (ERASURE) участвовали 738 пациентов.

Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу в 150 мг или 300 мг в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем ту же дозу каждый месяц. Исследование псориаза 2 (FIXTURE) оценивало 1306 пациентов.

Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу в 150 мг или 300 мг в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем ту же дозу каждый месяц. Пациенты, рандомизированные в группу лечения этанерцепта, получали дозу в 50 мг два раза в неделю в течение 12 недель с последующей дозой в 50 мг каждую неделю. В обоих исследованиях (1 и 2) пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых отсутствовал ответ на 12-й неделе, были переведены на секукинумаб (150 мг или 300 мг) на 12, 13, 14, и 15 неделе, а затем ту же дозу каждый месяц, начиная с 16 недели. Наблюдение пациентов проводилось до 52 недель после первого введения исследуемого препарата.

В исследовании псориаза 3 (FEATURE) оценивали 177 пациентов с использованием предварительно заполненных шприцов в сравнении с плацебо после 12 недель лечения для оценки безопасности, переносимости и удобства самостоятельного введения секукинумаба с помощью предварительно заполненного шприца. Исследование псориаза 4 (JUNCTURE) оценивало 182 пациента с использованием предварительно заполненных шприц-ручек по сравнению с плацебо после 12 недель лечения для оценки безопасности, переносимости и удобства применения секукинумаба с помощью предварительно заполненной шприц-ручки. В обоих исследованиях (3 и 4) пациенты, рандомизированные для получения секукинумаба, получали дозу в 150 мг или 300 мг в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем в той же дозе каждый месяц.

Пациенты были также рандомизированы для получения плацебо в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем в той же дозе каждый месяц.

Исследование 5 (SCULPTURE) оценивало 966 пациентов. Все пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг или 300 мг в 0, 1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделю, а затем были рандомизированы для получения либо поддерживающего режима в той же дозе каждый месяц, начиная с 12 недели, либо «повторения лечения при необходимости» в той же дозе. У пациентов, рандомизированных для получения «повторного лечения при необходимости», не удалось достичь надлежащего ответа, следовательно, рекомендуется длительный режим с ежемесячным введением.

Комбинированные основные конечные точки в исследованиях плацебо и активных контролируемых исследованиях отображали долю пациентов, достигших индекса площади и тяжести псориаза PASI 75, и «чистого» или «почти чистого» ответа по сравнению с плацебо по системе глобальной оценки исследователя 2011 на 12 неделе (см. таблицу 4 и 5). Доза в 300 мг обеспечила лучшее очищение кожи, особенно для «чистой» или «почти чистой» кожи, наряду с основными конечными точками индекса площади и тяжести псориаза PASI 90 и 100 и ответом 0 и 1 по системе глобальной оценки исследователя (IGA) 2011, во всех исследованиях с наблюдаемым пиковым эффектом на 16 неделе, следовательно, именно эта доза является рекомендуемой.

В дополнительном исследовании на пациентах с псориазом (CLEAR) оценили состояние 676 пациентов. Секукинумаб в дозе 300 мг соответствовал первичным и вторичным конечным точкам, демонстрируя превосходство над устекинумабом с учетом ответа PASI 90 на неделе 16 (первичная конечная точка), скорости возникновения ответа PASI 75 на неделе 4 и долгосрочного ответа PASI 90 на неделе 52. Повышенную эффективность секукинумаба в сравнении с устекинумабом для конечных точек PASI 75/90/100 и баллы 0 или 1 по Системе глобальной оценки 2011 г. («чистый» или «почти чистый») наблюдали на начальном этапе и далее до недели 52.

Секукинумаб демонстрировал эффективность при лечении пациентов, ранее не получавших системное лечение, бионаивных, получавших лечение анти-ФНО и биологическими препаратами, и пациентов, у которых лечение анти-ФНО и биологическими препаратами было неэффективным. Улучшения индекса PASI 75 у пациентов с сопутствующим псориатическим артритом на исходном уровне было сходно с результатами для пациентов из общей популяции бляшечного псориаза.

Секукинумаб ассоциировался с быстрым достижением эффективности с сокращением на 50% среднего значения индексa площади и тяжести поражения псориазом PASI через 3 недели для дозы 300 мг

В двух дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях отмечалось улучшение состояния ногтей при псориазе (TRANSFIGURE, 198 пациентов) и улучшение состояния при ладонно-подошвенном бляшечном псориазе (GESTURE, 205 пациентов). В исследовании TRANSFIGURE секукинумаб обладал большей эффективностью по сравнению с плацебо на неделе 16 (46,1% для 300 мг, 38,4% для 150 мг и 11,7% для плацебо) с учетом значительного улучшения по сравнению с исходным уровнем Индекса тяжести псориаза ногтей (NAPSI %) у пациентов с умеренной и тяжелой формой бляшечного псориаза с поражением ногтевой пластины. В исследовании GESTURE секукинумаб обладал большей эффективностью по сравнению с плацебо на неделе 16 (33,3% для 300 мг, 22,1% для 150 мг и 1,5% для плацебо) с учетом значительного улучшения ответа в виде 0 или 1 балла по системе глобальной оценки исследователя (ppIGA) («чистый» или «почти чистый») у пациентов с умеренной и тяжелой формой ладонно-подошвенного бляшечного псориаза.

В плацебо-контролируемом исследовании оценили состояние 102 пациентов с умеренной и тяжелой формой псориаза волосистой части головы, определяемого как значение индекса тяжести поражения псориазом волосистой части головы (PSSI) ≥12, баллы 3 или выше по системе глобальной оценки исследователя только для волосистой части головы IGA 2011 и поражение площади поверхности кожи волосистой части головы не менее 30%. Секукинумаб 300 мг обладал большей эффективностью по сравнению с плацебо на неделе 12 с учетом значительного улучшения значения PSSI не менее чем на 90% (52,9% vs 2,0%) и значения 0 или 1 по системе глобальной оценки исследователя 2011 г. только для волосистой части головы (56,9% vs 5,9%). Улучшение для обеих конечных точек сохранялось у пациентов из группы приема секукинумаба, которые продолжили лечение до недели 24.

Статистически значимые результаты на 12 неделе (исследования 1-4) от исходного уровня, в сравнении с плацебо, демонстрировались в соответствии с дерматологическим индексом качества жизни (DLQI).

Средние значения снижения (улучшения) DLQI от исходного уровня варьировались от -10,4 до -11,6 для секукинумаба 300 мг, от -7,7 до -10,1 для секукинумаба 150 мг, в сравнении с диапазоном от -1,1 до -1,9 для плацебо на 12 неделе. Эти улучшения сохранялись до 52 недель (Исследования 1 и 2).

Сорок процентов участников исследования 1 и 2 заполняли дневник симптомов псориаза (Psoriasis Symptom Diary©). Участники в каждом из этих исследований, заполнившие дневник, подтвердили статистически значимые улучшения на 12 неделе от исходного уровня в сравнении с сообщаемыми ими симптомами зуда, боли и шелушения.

Статистически значимые улучшения на неделе 4 относительно исходных значений у пациентов, получавших лечение секукинумабом, по сравнению с пациентами, получавшими устекинумаб (CLEAR), были продемонстрированы на примере значений индекса качества жизни при заболеваниях кожи и сохранялись до недели 52.

Статистически значимые улучшения сообщаемых пациентами симптомов и таких симптомов, как зуд, боль и образование псориатических чешуек на неделе 16 и неделе 52 (CLEAR) были занесены в дневник симптомов псориаза у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими устекинумаб.

В исследовании псориаза волосистой части головы были показаны статистически значимые улучшения (уменьшение) на неделе 12 от исходного уровня сообщаемых пациентами таких признаков и симптомов, как зуд, боль и образование псориатических чешуек по сравнению с плацебо.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании оценивали две схемы введения поддерживающей дозы (300 мг каждые 2 недели и 300 мг каждые 4 недели) с помощью предварительно заполненного шприца по 150 мг у 331 пациента с массой тела ≥ 90 кг с псориазом средней и тяжелой степени. Пациенты были рандомизированы 1:1 следующим образом:

• секукинумаб 300 мг на 0, 1, 2, 3 и 4 неделях, а затем в той же дозе каждые 2 недели до 52-й недели (n = 165).
• секукинумаб 300 мг на 0, 1, 2, 3 и 4 неделях, а затем в той же дозе каждые 4 недели до 16-й недели (n = 166).
• Пациенты, рандомизированные для получения секукинумаба в дозе 300 мг каждые 4 недели, у которых на 16-й неделе был ответ PASI 90, продолжали получать тот же режим дозирования до 52-й недели. Пациенты, рандомизированные для получения секукинумаба в дозе 300 мг каждые 4 недели, у которых на 16-й неделе не было ответа по критериям PASI 90, либо продолжали получать тот же режим дозирования, либо были переведены на получение секукинумаба в дозе 300 мг каждые 2 недели до 52-й недели.

В целом показатели частоты ответа эффективности в группе, получавшей лечение по схеме каждые 2 недели, были выше по сравнению с группой, получавшей лечение по схеме каждые 4 недели (таблица 7).

У пациентов, не достигших ответа PASI 90 на 16 неделе, которым была повышена доза секукинумаба до 300 мг каждые 2 недели, наблюдалось улучшение показателей частоты ответа PASI 90 по сравнению с теми, кто продолжал получать секукинумаб в дозе 300 мг каждые 4 недели, в то время как показатели частоты ответа 0/1 по IGA mod 2011 оставались стабильными с течением времени в обеих группах лечения.

Профили безопасности двух режимов дозирования препарата Козэнтикс 300 мг, вводимого каждые 4 недели, и Козэнтикс 300 мг, вводимого каждые 2 недели, у пациентов с массой тела ≥ 90 кг были сопоставимы и соответствовали профилю безопасности, о котором сообщалось у пациентов с псориазом.

Безопасность и эффективность секукинумаба оценили в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 1999 пациентов с активным псориатическим артритом (≥3 отекших и ≥3 болезненных суставов), несмотря на прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), кортикостероидов или болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов. В эти исследования были включены пациенты с каждым подтипом ПсА, включая полиартрит без признаков ревматоидных узлов, спондилит с периферическим артритом, ассиметрический периферический артрит, поражение дистальных межфаланговых суставов и мутилирующий артрит. Пациенты, участвовавшие в этих исследованиях, страдали ПсА минимум в течение 5 лет. Большинство пациентов имели активные псориатические повреждения кожи или документально подтвержденный псориаз в анамнезе. Свыше 61% и 42% пациентов с ПсА имели энтезит и дактилит на исходном уровне, соответственно. Во всех исследованиях первичной конечной точкой явилось значение ACR 20 (Американская коллегия ревматологии).

Для исследования псориатического артрита 1 (исследование ПсA 1) и исследования псориатического артрита 2 (исследование ПсA 2) первичная конечная точка была на 24 неделе. Для исследования псориатического артрита 3 (исследование ПсA 3) первичная конечная точка была на 16 неделе, а ключевая вторичная конечная точка, измененная в сравнении с исходными значениями согласно модифицированной общей системе баллов по Sharp (mTSS), на 24 неделе.

В исследованиях ПсА 1, ПсА 2 и ПсА 3 29%, 35% и 30% пациентов соответственно ранее получали лечение ингибиторами ФНО-альфа и прекратили принимать ингибитор ФНО-альфа в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью (пациенты, получающие ингибиторы ФНО-альфа).

В исследовании ПсА 1 (FUTURE 1) оценили состояние 606 пациентов, 60,7% из которых одновременно принимали метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали 10 мг/кг в/в в 0, 2 и 4 неделю, а затем 75 мг или 150 мг п/к каждый месяц, начиная с 8 недели. Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых отсутствовал ответ на 16-й неделе (ранняя терапия), и другие пациенты из группы плацебо на неделе 24 были переведены на секукинумаб (75 мг или 150 мг п/к), а затем ту же дозу каждый месяц.

В исследовании ПсА 2 (FUTURE 2) оценили состояние 397 пациентов, 46,6% из которых одновременно принимали метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу в 75 мг, 150 мг или 300 мг п/к в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем ту же дозу каждый месяц. Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых отсутствовал ответ на 16-й неделе, были переведены на секукинумаб (150 мг или 300 мг подкожно) на 16 неделе (ранняя терапия), а затем получали ту же дозу каждый месяц.

Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых присутствовал ответ на 16-й неделе, были переведены на секукинумаб (150 мг или 300 мг подкожно) на неделе 24, а затем получали ту же дозу каждый месяц.

В исследовании ПсА 3 (FUTURE 5) оценили состояние 996 пациентов, 50,1% из которых одновременно принимали метотрексат. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу 150 мг, 300 мг или плацебо подкожно в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем такую же дозу каждый месяц или раз в месяц инъекцию секукинумаба 150 мг (без нагрузки). Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых отсутствовал ответ на 16 неделе (ранняя терапия), были переведены на секукинумаб (150 мг или 300 мг подкожно) на 16 неделе, а затем получали ту же дозу каждый месяц. Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых был ответ на 16 неделе, были переведены на секукинумаб (150 мг или 300 мг подкожно) на неделе 24, а затем получали ту же дозу каждый месяц.

Лечение секукинумабом позволило значительно улучшить показатели активности заболевания по сравнению с плацебо на 16 и 24 неделях (см. таблицу 8).

Начало действия секукинумаба проявляется на неделе 2. Статистически значимое различие в ACR 20 в сравнении с плацебо было достигнуто на неделе 3.

Процент пациентов, достигших ответа со значением ACR 20 с учетом визита, показан на рис. 2.

Похожие ответы для первичных и ключевых вторичных конечных точек были обнаружены у пациентов с ПсА, независимо от того, получали ли они одновременно лечение метотрексатом или нет. В исследовании ПсА 2 у пациентов, получавших одновременно секукинумаб и метотрексат, отмечался повышенный ответ ACR 20 (47,7% и 54,4% для 150 мг и 300 мг, соответственно, в сравнении с плацебо 20,0%) и ответ ACR 50 (31,8% и 38,6% для 150 мг и 300 мг, соответственно, в сравнении с 8,0% для плацебо). У пациентов, получавших секукинумаб без одновременного применения метотрексата, отмечался повышенный ответ ACR 20 (53,6% и 53,6% для 150 мг и 300 мг, соответственно, в сравнении с 10,4% для плацебо) и ответ ACR 50 (37,5% и 32,1% для 150 мг и 300 мг, соответственно, в сравнении с 6,3% для плацебо).

В исследовании ПсА 2 у пациентов, которые ранее не получали антиФНО-альфа терапию и у пациентов с неадекватным ответом на антиФНО-альфа терапию отмечался значительно более повышенный ответ ACR 20 в сравнении с плацебо на неделе 24 и незначительно более высокий ответ в группе пациентов, которые ранее не получали антиФНО-альфа терапию (без анти-ФНО-альфа терапии: 64% и 58% для 150 мг и 300 мг, соответственно, в сравнении с плацебо 15,9%; у пациентов с неадекватным ответом на анти-ФНО-альфа терапию: 30% и 46% для 150 мг и 300 мг, соответственно, в сравнении с 14,3% для плацебо). В подгруппе пациентов с неадекватным ответом на анти-ФНО-альфа терапию при введении препарата только в дозе 300 мг обнаружили значительно более повышенную частоту ACR 20 по сравнению с плацебо (p <0,05) и клинически значимую выгоду при введении препарата в дозе выше 150 мг в множественные вторичные ключевые точки. Улучшение индекса PASI 75 отмечалось в обеих подгруппах, а в подгруппе 300 мг выявили статистически значимое улучшение у пациентов с неадекватным ответом на анти-ФНО-альфа терапию.

Количество пациентов с поражением осевого скелета при ПсА было слишком маленьким, чтобы можно было провести значимую оценку. Были продемонстрированы улучшения по всем компонентам значений ACR, включая оценку боли пациентом. В исследовании ПсА 2 процент пациентов, достигших модифицированного ответа с учетом критериев ответа при ПсА, был выше в группе приема секукинумаба (59,0% и 61,0% для 150 мг и 300 мг, соответственно) в сравнении с плацебо (26,5%) на неделе 24. В исследовании ПсА 1 и ПсА 2 эффективность сохранялась до недели 104.

В исследовании ПсА 2 из 200 пациентов, изначально рандомизированных в группу приема секукинумаба в дозе 150 мг и 300 мг, 178 (89%) пациентов по-прежнему получали лечение на неделе 52. Из 100 пациентов, рандомизированных для приема секукинумаба в дозе 150 мг, у 64, 39 и 20 пациентов отмечался ответ со значением ACR 20/50/70, соответственно. Из 100 пациентов, рандомизированных для приема секукинумаба в дозе 300 мг, у 64, 44 и 24 пациентов отмечался ответ со значением ACR 20/50/70, соответственно.

В исследовании ПсA 3 ингибирование прогрессирования разрушения структуры оценили рентгенографически и выразили как изменение в модифицированном общем счёте Шарпа (mTSS) и его компонентов, изменение баллов по шкале оценки эрозии (ES) и сужения суставной щели (JSN). Рентгенограммы кистей, запястий и стоп были выполнены в начале исследования, на 16 и/или 24 неделях и оценивались независимо, по крайней мере, двумя специалистами, которые не знали ни группу пациентов, ни количество посещений. Лечение секукинумабом в дозах 150 и 300 мг значительно ингибировало скорость прогрессирования повреждения периферических суставов по сравнению с лечением плацебо, которое измерялось в сравнении с исходными показателями mTSS на 24 неделе (таблица 9).

Ингибирование прогрессирования разрушения структуры также оценивали в исследовании ПсА 1 на 24 и 52 неделях в сравнении с исходными показателями. Данные, полученные на неделе 24, представлены в таблице 8.

В исследовании ПсА 1 ингибирование повреждения структуры сохранялось при лечении секукинумабом до 52 недель.

В исследовании PsA 3 процент пациентов без прогрессирования заболевания (определяемых как изменение от базового уровня mTSS <0,5) от рандомизации до 24 недели составил 80,3%, 88,5% и 73,6% для секукинумаба 150 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. Эффект ингибирования структурного повреждения наблюдался у пациентов, не получавших анти-ФНОα, у пациентов с неадекватным ответом на анти-ФНОα, и у пациентов, получавших одновременно метотрексат и без него.

В исследовании ПсА 1 процент пациентов без прогрессирования заболевания (определяемое как изменение с исходного уровня значения mTSS на ≤0,5) с рандомизации до недели 24 составил 82,3% в группе пациентов, получающих секукинумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг или подкожно в дозе 150 мг и 75,7% в группе, получающих плацебо. Процент пациентов без прогрессирования заболевания с недели 24 до недели 52 в группе пациентов, получающих секукинумаб внутривенно в дозе 10 мг/кг, а затем - подкожно в дозе 75 мг или 150 мг, а также у пациентов в группе плацебо, которые получали препарат в дозе 150 мг подкожно каждые 4 недели на неделе 16 или неделе 24 составил 85,7 и 86,8%, соответственно.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (MAXIMIZE) оценивалась эффективность секукинумаба у 485 пациентов с ПсА с поражением осевого скелета.

Эти пациенты не получали биологические препараты и неадекватно отвечали на терапию НПВП. Основной показатель - улучшение как минимум на 20% критериев шкалы Международного общества по изучению спондилоартрита (ASAS 20) на 12 неделе терапии. Лечение секукинумабом 300 мг и 150 мг при сравнении с лечением плацебо также привело к более выраженной положительной динамике клинических проявлений поражения осевого скелета (включая уменьшение боли в спине по сравнению с исходным уровнем) и к улучшению функционального статуса (см. Таблицу 10).

Улучшение ASAS 20 и ASAS 40 для обеих доз секукинумаба наблюдалось к 4 неделе и сохранялось до 52 недель

В исследовании ПсА 2 и ПсА 3 у пациентов, получавших секукинумаб в дозе 150 мг (p=0,0555 и p <0.0001) и 300 мг (p=0,0040 и p <0.0001), выявлено улучшение функционального статуса по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в соответствии с опросником для оценки состояния здоровья — индекс инвалидизации (HAQ-DI) на неделе 24 и 16. Улучшение баллов HAQ-DI наблюдалось независимо от предыдущего воздействия анти-ФНО-препаратов. Похожие ответы наблюдались в исследовании ПсА 1.

Пациенты, получавшие секукинумаб, сообщали о значительных улучшениях качества жизни, связанного с состоянием здоровья в соответствии с баллами опросника SF-36 для оценки индекса физического здоровья (SF-36 PCS) (p<0,001). Также обнаружили статистически значимые улучшения эксплоративных конечных точек по данным Опросника функциональной оценки терапии хронического заболевания — усталость (FACIT-F) для групп 150 мг и 300 мг по сравнению с плацебо (7,97, 5,97 в сравнении с 1,63, соответственно) и эти улучшения сохранялись до 104 недели в исследовании ПсA 2.

Похожие ответы наблюдались в исследовании ПсА 1, а эффективность сохранялась до недели 52.

Безопасность и эффективность секукинумаба оценили в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 816 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС) с Батским индексом активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI) ≥4, несмотря на прием нестероидных противовоспалительных средств, кортикостероидов или болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов. Пациентам в исследованиях АС 1 и АС 2 диагностировали АС, в среднем, в течение 2,7-5,8 лет. В обоих исследованиях первичная конечная точка составила не менее 20% улучшения критериев по Шкале оценки Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS 20) на неделе 16.

В исследовании анкилозирующего спондилита 1 (исследование АС 1), исследовании анкилозирующего спондилита 2 (исследование АС 2) и исследовании анкилозирующего спондилита 3 (исследование АС 3) 27,0%, 38,8% и 23,5% пациентов соответственно ранее получали лечение ингибиторами ФНО-альфа и прекратили принимать ингибитор ФНО-альфа в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью (пациенты с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНО-альфа).

В исследовании АС 1 (MEASURE 1) оценили состояние 371 пациента, 14,8% и 33,4% из которых одновременно принимали метотрексат или сульфасалазин, соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, внутривенно получали 10 мг/кг в/в в 0, 2 и 4 неделю, а затем — подкожно 75 мг или 150 мг каждый месяц, начиная с недели 8. Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых отсутствовал ответ на 16-й неделе (ранняя терапия), и другие пациенты из группы плацебо на неделе 24 были переведены на секукинумаб (75 мг или 150 мг п/к), а затем получали ту же дозу каждый месяц.

В исследовании АС 2 (MEASURE 2) оценили состояние 219 пациента, 11,9% и 14,2% из которых одновременно принимали метотрексат или сульфасалазин, соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу в 75 мг или 150 мг п/к в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем ту же дозу каждый месяц. Пациенты, рандомизированные для получения плацебо на начальном этапе, прошли повторную рандомизацию на 16-й неделе для получения секукинумаба (75 мг или 150 мг п/к) каждый месяц.

В исследовании 3 (MEASURE 3) оценивали 226 пациентов, из которых 13,3% и 23,5% использовали сопутствующий метотрексат или сульфасалазин соответственно. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу 10 мг / кг внутривенно в 0, 2 и 4 недели, а затем подкожно 150 мг или 300 мг каждый месяц.

На 16 неделе пациенты, которые были рандомизированы в группу плацебо в начале исследования, были повторно рандомизированы для получения секукинумаба (150 мг или 300 мг подкожно) каждый месяц. Первичной конечной точкой был ASAS 20 на 16 неделе.

Пациенты не знали о режиме лечения до 52 недели, и исследование продолжалось до 156 недели.

В исследовании АС 2 лечение секукинумабом в дозе 150 мг привело к более значительному улучшению показателей активности заболевания по сравнению с плацебо на неделе 16 (см. таблицу 11).

Начало действия секукинумаба в дозе 150 мг проявляется на неделе 1 для ASAS 20 и неделе 2 для ASAS 40 (эффективнее плацебо) в исследовании АС 2.

Ответы для ASAS 20 улучшились на неделе 16 как у пациентов, не получавших анти-ФНО-альфа препараты (68,2% в сравнении с 31,1%, p <0,05), так и у пациентов с неадекватным ответом на терапию анти-ФНО-альфа препаратами (50,0% в сравнении с 24,1%; p <0,05) в группе секукинумаба 150 мг по сравнению с плацебо, соответственно. В исследованиях АС 1 и АС 2 у пациентов, получавших секукинумаб (150 мг в исследовании АС 2 и оба режима терапии в исследовании АС 1), показано значительное улучшение признаков и симптомов на неделе 16 с сопоставимой интенсивностью ответа и эффективностью, сохранявшихся до недели 52 как у пациентов, не получавших анти-ФНО-альфа препараты, так и у пациентов с неадекватным ответом на терапию анти-ФНОальфа препаратами. В исследовании АС 2 из 72 пациентов, изначально рандомизированных в группу приема секукинумаба в дозе 150 мг, 61 (84,7%) пациент по-прежнему получали лечение на неделе 52. Из 72 пациентов, рандомизированных для приема секукинумаба в дозе 150 мг, у 45 и 35 пациентов отмечался ответ ASAS 20/40, соответственно.

В исследовании АС 3 пациенты, получавшие секукинумаб (150 мг и 300 мг), продемонстрировали улучшение признаков и симптомов и имели сопоставимые ответы по эффективности независимо от дозы, которая превосходила плацебо на 16 неделе для первичной конечной точки (ASAS 20). В целом показатели эффективности ответа для группы 300 мг были последовательно выше по сравнению с группой 150 мг для вторичных конечных точек. Во время слепого периода ответы ASAS 20 и ASAS 40 составляли 69,7% и 47,6% для 150 мг и 74,3% и 57,4% для 300 мг на 52 неделе соответственно. Ответы ASAS 20 и ASAS 40 сохранялись до 156 недели (69,5% и 47,6% для 150 мг в сравнении с 74,8% и 55,6% для 300 мг). Более высокие показатели ответа в пользу 300 мг также наблюдались для ответа с частичной ремиссией ASAS (ASAS PR) на 16 неделе и сохранялись вплоть до недели 156. Большие различия в коэффициентах ответа, поддерживающие 300 мг над 150 мг, наблюдались у пациентов с неадекватным ответом на анти-ФНО-альфа препараты (n=36) по сравнению с пациентами, не получавшими анти-ФНО-альфа препараты (n = 114)

У пациентов, получавших секукинумаб в дозе 150 мг, обнаружили улучшения подвижности позвоночника с учетом изменений баллов по шкале BASMI с исходного уровня на неделе 16 как в исследовании АС 1 (-0,40 в сравнении с -0,12 для плацебо; p=0,0114), так и в исследовании АС 2 (-0,51 в сравнении с -0,22 для плацебо; p=0,0533). Эти улучшения поддерживались до недели 52.

В исследовании АС 1 и 2 пациенты, получавшие секукинумаб в дозе 150 мг, продемонстрировали улучшения в качестве жизни, связанном со здоровьем, согласно Опроснику по качеству жизни при АС (ASQoL) (p=0,001) и Опроснику SF-36 для оценки индекса физического здоровья (SF-36 PCS) (p <0,001). У пациентов, получавших секукинумаб в дозе 150 мг, также были показаны статистически значимые улучшения эксплоративных конечных точек функционального статуса в соответствии с Батским индексом функциональных нарушений АС (BASFI) в сравнении с плацебо (-2,15 в сравнении с -0,68), а также усталости в соответствии с Опросником функциональной оценки терапии хронического заболевания - усталость (FACIT-F) по сравнению с плацебо (8,10 в сравнении с 3,30). Эти улучшения поддерживались до недели 52.

Безопасность и эффективность секукинумаба были оценены у 555 пациентов в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III (PREVENT), состоящем из двухлетней основной фазы и двухлетней фазы дополнительного лечения, у пациентов с активным нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом (нр-аксСПА), удовлетворяющим критериям классификации Международного общества оценки спондилоартрита (ASAS) для аксиального спондилоартрита (аксСПА) без рентгенографического подтверждения изменений в крестцово-подвздошных суставах, которые соответствовали бы модифицированным Нью-Йоркскими критериями для анкилозирующего спондилита (АС). Включенные в исследование пациенты имели активное заболевание, определяемое как Батский индекс активности заболевания при анкилозирующем спондилоартрите (BASDAI) > 4, Визуальноаналоговая шкала (VAS) для общей боли в спине ≥ 40 (по шкале 0–100 мм), несмотря на текущую или предшествующую терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) и (или) признаки сакроилиита на магнитнорезонансной томографии (МРТ). Пациентам с данном исследовании был поставлен диагноз аксСПА в среднем в течение 2,1–3,0 года, 54% участников исследования были женского пола.

В исследовании PREVENT 9,7% пациентов ранее получали лечение ингибиторами ФНО-альфа и прекратили принимать ингибитор ФНО-альфа в связи с отсутствием эффективности или непереносимостью (пациенты с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНО-альфа).

В исследовании PREVENT 9,9% и 14,8% пациентов одновременно принимали метотрексат или сульфасалазин соответственно. В двойной слепой период пациенты получали либо плацебо, либо секукинумаб, в течение 52 недель. Пациенты, рандомизированные в группу лечения секукинумабом, получали дозу в 150 мг п/к в 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, а затем ту же дозу каждый месяц, или ежемесячные инъекции секукинумаба в дозировке 150 мг. Первичной конечной точкой было улучшение по крайней мере на 40% критериев по шкале оценки Международного общества по изучению спондилоартритов (ASAS 40) на неделе 16.

Симптомы и проявления:

В исследовании PREVENT лечение препаратом секукинумаб в дозировке 150 мг позволили значительно улучшить показатели активности заболевания по сравнению с плацебо на неделе 16. Эти измерения включают ASAS 40, ASAS 5/6, оценку BASDAI, BASDAI 50, высокочувствительный CRP (hsCRP), ASAS 20 и ответ частичной ремиссии ASAS по сравнению с плацебо (таблица 12). Ответы сохранялись до 52 недель.

Начало действия секукинумаба в дозе 150 мг проявляется на неделе 3 для ASAS 40 у пациентов, ранее не получавших лечение анти-ФНО-альфапрепаратами (эффективнее плацебо) в исследовании PREVENT. Процент пациентов, достигших ответа со значением ASAS 40 с у пациентов, ранее не получавших лечение анти-ФНО-альфа учетом визита, показан на рис. 3.

Ответы для ASAS 40 улучшились на неделе 16 у пациентов с неадекватным ответом на терапию анти-ФНО-альфа в группе приема секукинумаба 150 мг по сравнению с плацебо соответственно.

Функциональный статус и качество жизни, обусловленное состоянием здоровья:

Пациенты, получавшие лечение секукинумабом в дозировке 150 мг, продемонстрировали статистически значимые улучшения к 16 неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в отношении физической функции по оценке BASFI (неделя 16: –1,75 в сравнении с –1,01, p <0,05). Пациенты, получавшие лечение секукинумабом, продемонстрировали статистически значимые улучшения к 16 неделе по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в отношении качества жизни, связанного со здоровьем, измеренного по ASQoL (среднее изменение LS: неделя 16: 3,45 по сравнению с –1,84 p < 0,05) и индексу физического здоровья SF-36 (SF-36 PCS) (LS среднее изменение: неделя 16: 5,71 в сравнении с 2,93 p < 0,05). Эти улучшения поддерживались до недели 52.

Подвижность позвоночника:

Подвижность позвоночника оценивалась по BASMI вплоть до 16 недели. Численно большее улучшение было продемонстрировано у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 4, 8, 12 и 16 неделе.

Ингибирование воспалительного процесса на магнитно-резонансной терапии (МРТ):

Признаки воспаления оценивали с помощью МРТ в начале и на 16 неделе и выражали в виде изменения по сравнению с исходным уровнем по Берлинской шкале отека крестцово-подвздошного сустава для крестцово-подвздошных суставов, а также по шкале ASspiMRI-a и Берлинской шкале оценки состояния позвоночника для позвоночника.

У пациентов, получавших лечение секукинумабом, наблюдалось ингибирование симптомов воспаления и крестцово-подвздошных суставов, и позвоночника. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем по Берлинской шкале отека крестцово-подвздошного сустава составило –1,68 для пациентов, получавших лечение секукинумабом дозировкой 150 мг (n = 180) по сравнению с –0,39 для пациентов, получавших плацебо (n = 174) (p < 0,05).

Было показано, что секукинумаб улучшает признаки и симптомы, а также качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов детского возраста старше 6 лет с бляшечным псориазом (см. таблицы 13 и 15).

Безопасность и эффективность секукинумаба оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо- и этанерцептконтролируемом исследовании фазы III у пациентов детского возраста от 6 до < 18 лет с тяжелыми формами бляшечного псориаза, определяемыми по индексу площади и тяжести поражения псориазом ≥ 20, 4 балла по системе глобальной оценки исследователя IGA 2011 и ППТ ≥ 10%, которым назначалась системная терапия. Приблизительно 43 % пациентов ранее получали фототерапию, 53% — стандартную системную терапию, 3% — биологические препараты, и 9% имели сопутствующий псориатический артрит.

В исследовании 1 пациентов детского возраста с псориазом оценивались 162 пациента, которые были рандомизированы для получения секукинумаба в низких дозах (75 мг для массы тела

Пациенты, рандомизированные для получения плацебо, у которых отсутствовал ответ на 12-й неделе, были переведены в группу секукинумаба низкой или высокой дозы (доза основана на группе согласно массе тела) и получали исследуемый препарат на 12-й, 13-й, 14-й и 15-й неделе, а затем ту же дозу каждый месяц, начиная с 16-й недели. Комбинированные основные конечные точки отображали долю пациентов, достигших индекса площади и тяжести псориаза 75, и «чистого» или «почти чистого» ответа (0 или 1) по системе глобальной оценки исследователя 2011 на 12-й неделе.

Эффективность низкой и высокой дозы секукинумаба была сопоставима с комбинированными основными конечными точками в течение 12-недельного плацебо-контролируемого периода исследования.

Оценки отношения шансов в пользу обеих доз секукинумаба были статистически значимыми для ответов 0 или 1 как по индексу площади и тяжести псориаза 75, так и по системе глобальной оценки исследователя IGA 2011.

Наблюдение пациентов для оценки эффективности и безопасности проводилось до 52 недель после первого введения исследуемого препарата. Доля пациентов, достигших индекса площади и тяжести псориаза 75, и «чистого» или «почти чистого» ответа (0 или 1) по системе глобальной оценки исследователя 2011, показала различия между группами лечения секукинумабом и плацебо при первом посещении после исходного обследования на 4-й неделе, а к 12-й неделе разница стала более заметной. Ответ сохранялся в течение 52 недель (см. таблицу 13). Улучшение показателей индекса площади и тяжести псориаза 50, 90, 100 и 0 или 1 балл по детскому дерматологическому индексу качества жизни (ДДИКЖ) также сохранялись на протяжении 52 недель.

Кроме того, показатели индекса площади и тяжести псориаза 75, 90 и 0 или 1 балл по системе глобальной оценки исследователя на 12-й и 52-й неделе для групп обеих, низкой и высокой, доз секукинумаба были выше, чем аналогичные показатели у пациентов, получавших этанерцепт (см. таблицу 14).

После 12 недель эффективность как низкой, так и высокой дозы секукинумаба была сопоставима между собой, хотя эффективность высокой дозы была выше у пациентов с массой тела ≥ 50 кг.

Профили безопасности низкой и высокой дозы были сопоставимы и соответствовали профилю безопасности у взрослых.

Большая доля пациентов детского возраста, получавших секукинумаб, сообщила об улучшении связанного со здоровьем качества жизни, оценка 0 или 1 балл по шкале ДДИКЖ в сравнении с плацебо на 12-й неделе (низкая доза 44,7%, высокая доза 50%, плацебо 15%). До 52-й недели включительно обе группы доз секукинумаба были численно выше, чем группа этанерцепта (низкая доза 60,6%, высокая доза 66,7%, этанерцепт 44,4 %).

Умеренные или тяжелые формы бляшечного псориаза

Предполагалось, что секукинумаб будет эффективен для лечения пациентов детского возраста с умеренной формой бляшечного псориаза на основании продемонстрированной эффективности и связи между экспозицией и ответом у взрослых пациентов с умеренными и тяжелыми формами бляшечного псориаза, а также сходства течения заболевания, патофизиологии и лекарственного эффекта препарата у взрослых и детей при одинаковом уровне экспозиции.

Кроме того, безопасность и эффективность секукинумаба оценивались в открытом многоцентровом исследовании фазы III в двух параллельных группах у пациентов детского возраста от 6 до

В исследовании 2 пациентов детского возраста с псориазом оценивались 84 пациента, которые были рандомизированы для получения секукинумаба в низких дозах (75 мг для массы тела

Комбинированные основные конечные точки отображали долю пациентов, достигших индекса площади и тяжести псориаза 75, и «чистого» или «почти чистого» ответа (0 или 1) по системе глобальной оценки исследователя 2011 на 12-й неделе.

Эффективность низкой и высокой дозы секукинумаба была сопоставима; также было показано статистически значимое улучшение по сравнению с приемом плацебо в анамнезе для комбинированных основных конечных точек. Оцениваемая апостериорная вероятность положительного эффекта лечения составила 100 %.

Наблюдение всех пациентов для оценки эффективности проводилось по меньшей мере 52 недели после первого введения исследуемого препарата (см. таблицу 16). Эффективность (определяемая как индекс площади и тяжести псориаза 75 и «чистый» или «почти чистый» [0 или 1] ответ по системе глобальной оценки исследователя IGA 2011) наблюдалась уже при первом посещении после исходного обследования на 2-й неделе, и доля пациентов, достигших индекса площади и тяжести псориаза 75, и «чистого» или «почти чистого» ответа (0 или 1) по системе глобальной оценки исследователя 2011 в течение 24 недель увеличилась и сохранялись до 52 недели. Улучшение показателей индекса площади и тяжести псориаза 90 и 100 также наблюдалось на 12-й неделе и увеличивалось в течение 24 недель и поддерживалась до 52 недели (см. таблицу 16).

После 12 недель эффективность низкой и высокой дозы секукинумаба была сопоставима между собой. Профили безопасности низкой и высокой дозы были сопоставимы и соответствовали профилю безопасности у взрослых.

Эти результаты в популяции пациентов детского возраста с умеренными и тяжелыми формами бляшечного псориаза подтвердили прогностические предположения, основанные на эффективности и связи между экспозицией и ответом у взрослых пациентов, упомянутых выше.

В группе низкой дозы 50% и 70,7% пациентов достигли 0 или 1 балла по ДДИКЖ на 12-й и 52-й неделе соответственно. В группе высокой дозы 61,9% и 70,3% пациентов достигли 0 или 1 балла по ДДИКЖ на 12-й и 52-й неделе соответственно.

Эффективность и безопасность секукинумаба оценивали у 86 пациентов в рамках двойного слепого, плацебо-контролируемого, управляемого событиями, рандомизированного исследования фазы III, состоящего из 3 частей, у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с активным ЭАА или ЮПА, диагноз у которых был поставлен на основе модифицированных критериев классификации ЮИА Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR). В исследование входила открытая часть (часть 1), в рамках которой все пациенты получали секукинумаб до 12 недели. Пациенты, у которых был продемонстрирован ответ ЮИА ACR 30 на 12 неделе, перешли в часть 2, двойную слепую фазу, и были рандомизированы в соотношении 1:1 для продолжения лечения секукинумабом или для начала лечения плацебо (рандомизированная отмена) до 104 недели или до возникновения обострения. Затем пациенты с обострением начали получать лечение секукинумабом в открытом режиме, которое продолжалось до 104 недели (часть 3).

На момент включения в исследование у пациентов было зарегистрировано следующее распределение ЮИА по типам: ЭАА — 60,5% и ЮПА — 39,5 % субъектов, у которых либо был получен неадекватный ответ, либо наблюдалась непереносимость ≥ 1 болезнь-модифицирующего антиревматического препарата (БМАРП) и ≥ 1 нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП). На исходном уровне было зарегистрировано применение MTX у 65,1% пациентов; (63,5% [33/52] пациентов с ЭАА и 67,6% [23/34] пациентов с ЮПА). Параллельное лечение сульфасалазином получали 12 из 52 пациентов с ЭАА (23,1%). Пациентам с массой тела < 50 кг на исходном уровне (n=30) вводили дозу 75 мг, а пациентам с массой тела ≥ 50 кг (n = 56) — 150 мг. Возраст на исходном уровне варьировался от 2 до 17 лет: возраст 3 пациентов находился в промежутке от 2 до 6 лет, 22 пациентов — от 6 до 12 лет и 61 пациента — от 12 до 18 лет.

Индекс активности заболевания, ювенильного артрита, (JADAS)-27 на исходном уровне составлял 15,1 (СО: 7,1).

Первичной конечной точкой в периоде рандомизированной отмены было время до обострения (часть 2). Обострение заболевания определялось как ухудшение на ≥ 30% значений по меньшей мере трех из шести критериев ответа ЮИА ACR и улучшение на ≥ 30% значений не более чем по одному из шести критериев ответа ЮИА ACR, а также наличие активной фазы с поражением по меньшей мере двух суставов.

В конце части 1 у 75 из 86 (87,2%) пациентов был продемонстрирован ответ ЮИА ACR 30; они перешли в часть 2.

Первичная конечная точка исследования была достигнута за счет регистрации статистически значимого увеличения времени до обострения заболевания у пациентов, получавших секукинумаб, по сравнению с группой плацебо в части 2. Риск обострения снизился на 72% у пациентов из группы секукинумаба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в части 2 (отношение рисков = 0,28, 95% ДИ: от 0,13 до 0,63, p<0,001) (рисунок 4 и таблица 17). В ходе части 2 в общей сложности у 21 пациента из группы плацебо произошло обострение (11 человек с ЮПА и 10 человек с ЭАА) по сравнению с 10 пациентами в группе секукинумаба (4 человека с ЮПА и 6 человек с ЭАА).

Таблица 17. Анализ выживаемости по времени до обострения заболевания — часть 2

В открытой части 1 все пациенты получали секукинумаб до 12 недели.

На 12 неделе у 83,7%, 67,4% и 38,4% детей были зарегистрированы ответы ЮИА ACR 50, 70 и 90 соответственно (рисунок 5). Начало действия секукинумаба проявилось уже на 1 неделе. На 12 неделе индекс JADAS-27 составил 4,64 (СО: 4,73), а среднее снижение JADAS-27 по сравнению с исходным уровнем — –10,487 (СО: 7,23).

Данные в возрастной группе от 2 до 6 лет не позволили сделать определенное заключение из-за небольшого числа пациентов младше 6 лет, включенных в исследование.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований для препарата Козэнтикс в лечении псориаза у детей в возрасте от рождения до менее 6 лет, а также в лечении хронического идиопатического артрита у детей в возрасте от рождения до менее 2 лет (см. раздел 4.2 для получения информации об использовании у детей).