- Общая характеристика лекарственного препарата
- Наименование лекарственного препарата
- Качественный и количественный состав
- Лекарственная форма
- Клинические данные
- Фармакологические свойства
- Фармацевтические свойства
- Держатель регистрационного удостоверения
- Номер регистрационного удостоверения
-
Дата первичной регистрации (подтверждения регистрации,
перерегистрации) - Дата пересмотра текста
УТВЕРЖДЕНА
Приказом Председателя РГУ «Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» от «07» ноября 2022 г.
№N057794
Общая характеристика лекарственного препарата
Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую информацию о безопасности. Обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.
1. Наименование лекарственного препарата
Бонспри, 20 мг/0,4 мл, раствор для подкожного введения
2. Качественный и количественный состав
2.1 Общее описание
Офатумумаб - рекомбинантное полностью человеческое моноклональное антитело класса иммуноглобулинов G1 (IgG1) к CD20, которое экспрессируется на B-лимфоцитах человека. Офатумумаб продуцируется мышиной клеточной линией (NS0) по технологии рекомбинантной ДНК.
2.2 Качественный и количественный состав
Один предварительно заполненный шприц (0,4 мл) содержит
Офатумумаб 20.000 мг
Натрия ацетата тригидрат 2.722 мг, натрия хлорид 1.192 мг.
Полный список вспомогательных веществ см. в пункте 6.1.
3. Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения.
Прозрачный до слегка опалесцирующего раствор
4. Клинические данные
Препарат Бонспри показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза с признаками активности заболевания по данным клинического обследования или данным визуализирующих методов обследования (см. раздел 5.1).
Рекомендованная доза препарата Бонспри составляет 20 мг путем подкожной инъекции по нижеуказанной схеме.
- Начальная фаза с еженедельным введением на 0, 1 и 2 неделе.
- Последующий поддерживающий режим дозирования с ежемесячным введением, начиная с 4 недели
Пропуск дозы
В случае пропуска очередной дозы препарат необходимо ввести как можно раньше, не дожидаясь запланированной даты. В последующем препарат вводят согласно рекомендованному режиму дозирования.
Исследования у пациентов с рассеянным склерозом (РС) в возрасте старше 55 лет не проводились. Исходя из имеющихся ограниченных данных, коррекция дозы у пациентов старше 55 лет не требуется (см. раздел 5.2).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Предполагается, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не потребуется (см. раздел 5.2).
Пациенты с почечной недостаточностью
Предполагается, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не потребуется (см. раздел 5.2).
Дети
Безопасность и эффективность препарата Бонспри у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данных нет.
Препарат Бонспри предназначен для самостоятельного подкожного введения пациентом. Как правило, подкожные инъекции осуществляют в область живота, бедра и наружной поверхности плеча.
Первое введение препарата следует проводить под контролем медицинского персонала (см. раздел 4.4.).
Перед применением препарата Бонспри внимательно прочтите данную инструкцию, убедитесь, что вы поняли содержащиеся в ней указания, и следуйте им. Если у вас остались вопросы, проконсультируйтесь с медицинским работником перед применением препарата.
- Не используйте препарат Бонспри в предварительно заполненном шприце, если целостность блистера или картонной пачки нарушена. Храните препарат в запечатанной картонной пачке, пока вы не будете готовы использовать его.
- Не встряхивайте предварительно заполненный шприц.
- Предварительно заполненный шприц имеет защитный кожух, который активируется после выполнения инъекции и закрывает иглу. Защитный кожух помогает предотвратить случайные уколы иглой после того, как шприц был использован.
- Не снимайте колпачок с иглы до момента инъекции.
- Не прикасайтесь к лапкам защитного кожуха шприца до выполнения инъекции. Контакт с ними может привести к преждевременной активации защитного кожуха.
- Утилизируйте (выбросите) предварительно заполненный шприц сразу после использования. Не используйте шприц повторно.
Указания по утилизации приведены в конце данной инструкции в разделе «Как утилизировать предварительно заполненный шприц после использования».
- Картонную пачку с препаратом Бонспри в предварительно заполненном шприце следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C.
- Для защиты от света предварительно заполненный шприц следует хранить в оригинальной картонной пачке до момента использования.
- Не замораживайте предварительно заполненный шприц с препаратом Бонспри.
- При необходимости, препарат можно хранить без охлаждения однократно до 7 дней при комнатной температуре (не выше 30 ºС). Если препарат не был использован в течение этого периода, то необходимо вернуть его в холодильник максимум на 7 дней.
Как и все другие лекарства, храните препарат Бонспри в недоступном для детей месте.
Новый предварительно заполненный шприц с препаратом Бонспри.
Рисунок Б
Не содержится в упаковке (рисунок Б):
- 1 спиртовая салфетка.
- 1 ватный шарик или марлевая салфетка.
- Контейнер для утилизации острых предметов.
См. раздел «Как утилизировать предварительно заполненный шприц с препаратом Бонспри после использования» в конце данной инструкции по применению.
- Шаг 1. Найдите чистую хорошо освещенную плоскую рабочую поверхность.
- Шаг 2. Достаньте упаковку с препаратом из холодильника и оставьте ее, не вскрывая, на 15–30 минут, чтобы раствор согрелся до комнатной температуры.
- Шаг 3. Тщательно вымойте руки водой с мылом.
- Шаг 4. Достаньте предварительно заполненный шприц из картонной пачки и извлеките его из блистера, держась за основную часть защитного кожуха шприца.
- Шаг 5. Осмотрите предварительно заполненный шприц. Жидкость внутри должна быть прозрачной или слегка мутной. Вы можете увидеть небольшой пузырек воздуха, это нормально. Не используйте предварительно заполненный шприц, если жидкость внутри мутная или содержит видимые частицы.
- Шаг 6. Не используйте предварительно заполненный шприц при нарушении его целостности. В этом случае верните предварительно заполненный шприц и его упаковку в аптеку.
- Шаг 7. Не используйте препарат по истечении срока годности (рисунок В).
Рисунок В, Рисунок Г, Рисунок Д
Верните предварительно заполненный шприц с истекшим сроком годности и его упаковку в аптеку.
Выбор места инъекции и его обработка
Препарат можно вводить в следующие участки тела:
- передняя поверхность бедер (рисунок Г),
- нижняя часть живота, исключая область вокруг пупка радиусом 5 см (2 дюйма) (рисунок Г).
- верхне-наружная поверхность плеча, если инъекцию проводит медицинский работник или лицо, осуществляющее уход за пациентом (рисунок Д).
Меняйте место инъекции при каждом введении.
Не вводите препарат в места с поражением кожных покровов (истончение, покраснение, раздражение, уплотнение, шелушение). Следует избегать введения в область с рубцами или растяжками.
Шаг 8. Круговыми движениями обработайте место инъекции спиртовой салфеткой. Подождите, пока кожа высохнет. Не прикасайтесь к обработанному участку кожи до инъекции
Рисунок Е, Рисунок Ж, Рисунок З
Выполнение инъекции
- Шаг 9. Осторожно снимите защитный колпачок с иглы предварительно заполненного шприца (рисунок Е). Утилизируйте защитный колпачок. На конце иглы может появиться капля жидкости. Это нормально.
- Шаг 10. Аккуратно соберите кожную складку между пальцами в месте инъекции и введите иглу, как показано на рисунке (рисунок Ж). Введите иглу на всю длину, чтобы обеспечить полное введение препарата.
- Шаг 11. Обхватите упор для пальцев, как показано на рисунке (рисунок З). Медленно нажимайте на поршень до упора, пока основание поршня не зафиксируется между защитными боковыми лапками.
- Шаг 12. Удерживайте шприц в данном положении с нажатым до упора поршнем в течение 5 секунд.
- Шаг 13. Медленно отпустите поршень и позвольте автоматическому защитному устройству скрыть иглу (рисунок И).
- Шаг 14. В месте инъекции может появиться небольшое количество крови. К месту инъекции можно приложить ватный или марлевый тампон и удерживать его в течение 10 секунд. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно закрыть место инъекции небольшим пластырем.
Рисунок И, Рисунок К
Как утилизировать предварительно заполненный шприц после использования
Шаг 15. Утилизируйте использованный шприц:
- поместите использованный шприц в контейнер для острых предметов (закрывающийся, устойчивый к проколам контейнер, рисунок К).
- Не утилизируйте шприцы вместе с бытовыми отходами.
- Недопустимо использовать шприцы повторно.
Храните контейнер для острых предметов в недоступном для детей месте.
- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1
- Тяжелые иммунодефицитные состояния (см. раздел 4.4).
- Тяжелые инфекционные заболевания в активной фазе вплоть до разрешения (см. раздел 4.4)
- Диагностированные активные злокачественные заболевания.
В целях улучшения прослеживаемости нежелательных явлений при применении биологических лекарственных препаратов следует точно записывать торговое наименование и номер серии применяемого препарата.
Реакции, связанные с инъекцией
Пациентов следует проинформировать о том, что реакции, связанные с инъекцией (системные), могут развиваться, как правило, в течение 24 часов и преимущественно после первого введения (см. раздел 4.8). В клинических исследованиях при РРС (рецидивирующий рассеянный склероз) было отмечено лишь ограниченное преимущество премедикации глюкокортикостероидами. При развитии реакций, связанных с инъекцией, проводят симптоматическое лечение. Исходя из вышесказанного, премедикация не требуется.
Симптомы реакций в месте введения (локальные), наблюдавшиеся в клинических исследованиях включали эритему, отек, зуд и боль (см. раздел 4.8). Первую инъекцию препарата Бонспри следует выполнять под контролем медицинского работника с соответствующей подготовкой (см. раздел 4.2).
Инфекции
Перед началом терапии рекомендуется оценить иммунный статус пациента.
Исходя из механизма действия и имеющегося клинического опыта офатумумаб потенциально может повышать риск инфекций (см. раздел 4.8).
У пациентов с активным инфекционным процессом терапию препаратом следует отложить до разрешения инфекционного заболевания.
Препарат нельзя вводить пациентам с тяжелым иммунодефицитными состояниями (например, выраженная нейтропения или лимфопения).
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Поскольку у пациентов, получавших антитела к CD20 и другие препараты для лечения РС, а также у пациентов, получавших офатумумаб в значительно более высоких дозах по онкологическим показаниям, отмечены случаи развития инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC вирус), с последующим развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), врачу следует сохранять настороженность в отношении наличия ПМЛ в анамнезе, а также возможных клинических симптомов или данных магнито-резонансной томографии (МРТ), позволяющих заподозрить ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение препаратом Бонспри до исключения данного диагноза
Реактивация вируса гепатита В
У пациентов, получавших препараты антител к CD20, отмечалась реактивация гепатита B, в ряде случаев приводившая к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и летальному исходу.
Не следует применять препарат Бонспри у пациентов с активным гепатитом B. Перед началом терапии препаратом следует провести скрининг на наличие вируса гепатита B. Минимально в рамках скрининга следует провести определение поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) и антител к ядерному антигену вируса гепатита B (HBcAb). Вышеперечисленные методы можно дополнить определением других маркеров инфекции в соответствии с местными клиническими рекомендациями. C целью предотвращения реактивации вируса при положительном результате серологического тестирования на гепатит B (наличие HBsAg или HbcAb) перед началом терапии следует получить консультацию гепатолога с регулярным наблюдением пациента и проведением соответствующего лечения на протяжении терапии препаратом согласно местным клиническим рекомендациям.
Лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом
Не следует начинать терапию препаратом у пациентов с тяжелым иммунодефицитным состоянием до его разрешения (см. раздел 4.3).
Одновременное применение иных иммуносупрессантов с офатумумабом не рекомендовано, за исключением глюкокортикостероидов с целью симптоматического лечения обострений РС.
Вакцинация
Все рекомендованные местным календарем прививки живыми или ослабленными вакцинами необходимо провести не позднее чем за 4 недели, а инактивированными вакцинами — не позднее чем за 2 недели до начала лечения препаратом.
Препарат Бонспри может оказывать влияние на эффективность инактивированных вакцин.
Безопасность иммунизации живыми и ослабленными вакцинами после применения препарата Бонспри не изучена. Вакцинация живыми или ослабленными вакцинами в период терапии препаратом и после ее окончания не рекомендована вплоть до восстановления количества B-лимфоцитов (см. раздел «4.5). Согласно данным клинических исследований III фазы, медиана восстановления количества В-клеток до нижней границы нормы (НГН, которая определялась как 40 клеток/ мкл) или до исходного количества составляет 24,6 недели после прекращения терапии (см. раздел 5.1).
Вакцинация младенца после применения препарата матерью во время беременности
Детскую вакцинацию живыми или ослабленными вакцинами в случае, если мать получала терапию препаратом во время беременности, следует отложить вплоть до подтверждения восстановления количества B-лимфоцитов у младенца. Снижение количества B-лимфоцитов у таких детей обуславливает дополнительные риски при применении живых или ослабленных вакцин.
Инактивированные вакцины можно вводить по показаниям до восстановления количества B-лимфоцитов, однако следует провести оценку иммунных реакций на вакцины, включая консультацию с квалифицированным специалистом для определения наличия защитного иммунного ответа (см. раздел 4.6.).
Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.
Исследований по взаимодействию препарата Бонспри с другими лекарственными препаратами не проводилось, так как не ожидается никаких взаимодействий посредством ферментов цитохрома Р450, других метаболизирующих ферментов или транспортеров.
Вакцинация
Безопасность живых, ослабленных или инактивированных вакцин и способность вызывать первичный или анамнестический (вторичный) ответ при их применении во время лечения офатумумабом не изучены.
В период уменьшения количества B-лимфоцитов ответ на вакцинацию может быть ослаблен. Рекомендовано провести все необходимые прививки до начала терапии препаратом (см. раздел 4.4.).
Другие иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты
При одновременном применении препарата Бонспри с другой иммуносупрессивной терапией необходимо учитывать риск дополнительного угнетения иммунной системы.
При назначении офатумумаба после другой иммуносупрессивной терапии с пролонгированными иммунными эффектами или при начале другой иммуносупрессивной терапии с пролонгированными иммунными эффектами после офатумумаба следует учитывать продолжительность и характер действия этих лекарственных средств из-за потенциального аддитивного иммуносупрессивного действия (см. раздел 5.1).
Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при использовании которых вероятность наступления беременности составляет менее 1 %) во время приема препарата Бонспри и в течение 6 месяцев после последнего применения препарата.
Беременность
Данные по применению офатумумаба у беременных пациенток ограничены. В исследованиях у животных показано, что офатумумаб может проникать через плаценту и снижать количество B-лимфоцитов у плода (см. раздел 5.3). Не обнаружено тератогенного эффекта после внутривенного введения офатумумаба беременным обезьянам в период органогенеза.
У младенцев, рожденных от матерей, получавших препараты антител к CD20 во время беременности, отмечались непродолжительное снижение количества B-лимфоцитов в периферической крови и лимфоцитопения. Длительность снижения количества B-лимфоцитов у детей, подвергшихся воздействию офатумумаба внутриутробно, а также влияние на безопасность и эффективность вакцинации неизвестны (см. разделы 4.4. и 5.1).
Следует избегать лечения офатумумабом во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Для того, чтобы помочь определить эффекты офатумумаба у беременных женщин, медицинским работникам рекомендуется сообщать обо всех случаях беременности и осложнениях, возникающих во время лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы офатумумаба, локальному представителю держателя регистрационного удостоверения для того, чтобы позволить мониторинг данных пациентов с помощью программы интенсивного мониторинга результатов беременности (ПРИМ). Кроме того, обо всех нежелательных явлениях во время беременности следует сообщать через национальные системы отчетности, указанные в разделе 4.8.
Кормление грудью
Применение офатумумаба у женщин во время лактации не изучено.
Неизвестно, выделяется ли офатумумаб с грудным молоком. Согласно литературным данным, у людей выделение антител IgG с молоком происходит в течение первых нескольких дней после рождения, которое вскоре снижается до низких концентраций. Следовательно, риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен в течение этого короткого периода. Впоследствии офатумумаб можно использовать во время грудного вскармливания, если это клинически необходимо. Однако если пациентка лечилась офатумумабом до последних нескольких месяцев беременности, можно начинать грудное вскармливание сразу после рождения
Фертильность
Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека.
Доклинические данные не указывают на потенциальную опасность для человека, основанную на параметрах фертильности самцов и самок, оцененных на обезьянах.
Препарат Бонспри не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Наиболее важными и часто сообщаемыми нежелательными реакциями являются инфекции верхних дыхательных путей (39,4%), системные реакции, связанные с инъекциями (20,6%), реакции в месте введения (10,9%) и инфекции мочевыводящих путей (11,9%) (см. раздел 4.4 и ниже, в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций»).
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные в клинических исследованиях, перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативноправовой деятельности MedDRA. Внутри каждого системно-органного класса НЛР сгруппированы по частоте встречаемости, начиная с наиболее частых, и перечислены в порядке убывания важности. Частота встречаемости определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≤1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Таблица 1. Табличный список нежелательных реакций
| Нежелательные реакции | Категория частоты |
| Инфекции и инвазии | |
| Инфекции верхних дыхательных путей1 | Очень часто |
| Инфекции мочевыводящих путей2 | Очень часто |
| Простой герпес с локализацией в области каймы губ | Часто |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | |
| Реакции в месте инъекции (местные) | Очень часто |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | |
| Реакции, связанные с инъекцией (системные) | Очень часто |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Снижение концентрации IgМ в крови | Часто |
1 - Для определения частоты нежелательных реакций рассматривалась группировка предпочтительных терминов (ПТ), которая включает следующие: назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит, ринит, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, тонзиллит, острый синусит, фаринготонзиллит, ларингит, стрептококковый фарингит, вирусный ринит, синусит бактериальный, тонзиллит бактериальный, вирусный фарингит, вирусный тонзиллит, хронический синусит, назальный герпес, трахеит.
2 - Группировка предпочтительных терминов (ПТ) рассматривалась для определения частоты нежелательных реакций и включала следующие: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия, бактериурия.
В клинических исследованиях РРС III фазы общая частота инфекций и серьезных инфекций у пациентов, получавших офатумумаб, была аналогична пациентам, получавшим терифлуномид (51,6 по сравнению с 52,7% и 2,5 по сравнению с 1,8% соответственно). Два пациента (0,2%) прекратили лечение и 11 пациентов (1,2%) временно прервали лечение в связи с серьезной инфекцией.
Инфекции верхних дыхательных путей
В этих исследованиях у 39,4% пациентов, получавших офатумумаб, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 37,8%, получавших терифлуномид. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести, и в основном представляли назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и грипп.
Реакции, связанные с инъекцией
В клинических исследованиях РРС III фазы реакции, связанные с инъекцией (системные) были зарегистрированы у 20,6 % пациентов, получавших терапию препаратом.
Частота реакций, связанных с инъекцией, была наиболее высокой при первом введении (14,4%) со значительным снижением при последующих инъекциях (4,4% после второй и <3% после третьей). Реакции, связанные с инъекцией, были в основном (99,8%) легкой или средней степени тяжести. Два пациента (0,2%) с рассеянным склерозом, получавшие лечение офатумумабом, сообщили о серьезных реакциях, связанных с инъекцией, но не угрожающих жизни.Наиболее частыми симптомами (≥2%) являлись повышение температуры тела, головная боль, миалгия, озноб и общая утомляемость.
Реакции в месте введения
В клинических исследованиях РРС III фазы реакции, в месте введения (местные) наблюдались у 10,9% пациентов, получавших терапию препаратом.
Местные реакции в месте введения встречались очень часто. Реакции в месте инъекции были легкой или средней степени тяжести и несерьезными по своему характеру. Наиболее часто регистрируемыми симптомами (≥2%) являлись покраснение, боль, зуд и отек.
В ходе клинических исследований III фазы у пациентов наблюдалось снижение средней концентрации иммуноглобулина М (IgM) (снижение на 30,9% через 48 недель и снижение на 38,8% через 96 недель), которое не сопровождалось увеличением риска развития инфекций, в том числе серьезных.
У 14,3% пациентов с РРС применение препарата Бонспри привело к снижению концентрации IgM, которое достигло значения ниже 0,34 г/л. Применение офатумумаба было связано с временным снижением средней концентрации иммуноглобулина G (IgG) на 4,3% после 48 недель лечения, но повышением на 2.2% через 96 недель.
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК.
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz
В клинических исследованиях пациенты с РС получали препарат в дозах до 700 мг без развития дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки следует наблюдать пациента с целью выявления признаков или симптомов нежелательных реакций с соответствующим симптоматическим лечением при необходимости.
Офатумумаб ранее применялся для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) в дозах до 2000 мг, вводимых внутривенно путем инфузии.
Офатумумаб, вводимый путем подкожной инъекции, не оценивался и не утвержден для применения по этим показаниям и не должен применяться для лечения онкологических заболеваний.
5. Фармакологические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Иммуносупрессанты.
Иммуносупрессанты селективные.
Офатумумаб.
Код АТХ L04AA52
Офатумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG1) к CD20. Молекула CD20 представляет собой трансмембранный фосфопротеин, экспрессируемый лимфоцитами - от пре-В-лимфоцитов до зрелых В лимфоцитов.
Молекула CD20 экспрессируется также некоторыми активированными Т-клетками.
Связывание офатумумаба с CD20 индуцирует лизис CD20+ B-лимфоцитов, в основном посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, и в меньшей степени - антителозависимой клеточной цитотоксичности. Показано, что офатумумаб индуцирует лизис клеток как с высокой, так и с низкой степенью экспрессии CD20. Количество Т-клеток, экспрессирующих CD20, также снижается при применении офатумумаба.
В клинических исследованиях у пациентов с РРС применение офатумумаба в дозе 20 мг 1 раз в 4 недели после стартового введения 20 мг в 1,7 и 14 дни приводило к быстрому и стойкому снижению количества B-лимфоцитов менее нижней границы нормы (НГН) (которая определялась как 40 клеток/мкл) уже через 2 недели после начала лечения. До инициации поддерживающей фазы, начиная с 4-й недели терапии у 94% пациентов отмечено уменьшение общего количества B-лимфоцитов менее 10 клеток/мкл и у 98% пациентов к 12 неделе. Данный уровень сохранялся на протяжении 120 недель (т.е. во время лечения в рамках исследования).
Восстановление количества B-лимфоцитов
Согласно данным клинических исследований фазы III с РРС среднее время для восстановления количества B-лимфоцитов выше НГН или к исходным показателям составляет 24.6 недель после прекращения терапии. Данное наблюдение подтверждено также результатами моделирования и симуляции восстановления количества B-лимфоцитов, согласно которым прогнозируемая медиана восстановления количества B-лимфоцитов выше НГН составила 23 недель после прекращения терапии.
Иммуногенность
В клинических исследованиях III фазы при РРС общая частота антилекарственных антител, индуцированных терапией, у пациентов, получавших офатумумаб составила 0,2 % (2 из 914), при этом не обнаружено нейтрализующих антител или антител, усиливающих действие препарата. Влияние положительных титров антилекарственных антител на фармакокинетику, профиль безопасности или кинетику В-клеток невозможно оценить, учитывая низкую частоту антилекарственных антител, связанную с офатумумабом.
Эффективность и безопасность препарата оценивали в исследованиях ASCLEPIOS I и ASCLEPIOS II – двух рандомизированных двойных слепых опорных исследований III фазы с активным препаратом сравнения одинакового дизайна, с участием пациентов с РРС в возрасте от 18 до 55 лет с показателем по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5,5 на момент проведения скрининга, и наличием по крайней мере одного подтвержденного обострения за последний год или двух обострений за последние два года, или выявлением в последний год очагов при МРТ с контрастированием гадолинием. В исследования были включены как вновь диагностированные пациенты, так и пациенты, перешедшие с текущего лечения.
В этих исследованиях 927 и 955 пациентов с РРС соответственно были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу подкожного введения офатумумаба в дозе 20 мг каждые 4 недели (начиная с 4 недели после стартового введения 3 доз с интервалом 1 неделя в первые 14 дней (в 1,7 и 14 дни)) или группу применения терифлуномида (капсулы для приема внутрь, 14 мг 1 р/сут). Для обеспечения слепого метода пациенты получали плацебо препарата из другой группы (дизайн с 2 плацебо).
Продолжительность лечения у различных участников отличалась и зависела от достижения критериев окончания исследования. В обоих исследованиях медиана продолжительности лечения составила 85 недель, 33% пациентов в группе офатумумаба и 23,2% в группе терифлуномида получали терапию более 96 недель.
Популяции исследований и группы лечения были достаточно однородны по демографическим данным и исходным показателям (см. таблицу 2).
Средний возраст пациентов составил 38 лет, средняя продолжительность заболевания – 8,2 года с момента первого проявления симптомов, средний показатель по EDSS – 2,9, при этом 40% пациентов не получали ранее препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), и у 40% на исходной МРТ с контрастированием гадолинием в режиме Т1 были выявлены очаги демиелинизации.
Основной конечной точкой в обоих исследованиях была среднегодовая частота подтвержденных рецидивов (СЧР) с опорой на показатель EDSS. Ключевые дополнительные конечные точки включали время до прогрессирования инвалидизации по EDSS (с подтверждением через 3 и 6 месяцев), определяемого как повышение балла по EDSS ≥1,5, ≥1, или ≥0,5 у пациентов с исходным показателем EDSS 0,1 - 5 или ≥5,5 соответственно. Также в число ключевых дополнительных конечных точек входило, число Gd+ очагов на Т1- взвешенных МРТ, среднегодовая частота появления или увеличения очагов на Т2-взвешенных изображениях. Ключевые дополнительные конечные точки инвалидизации оценивали с помощью мета-анализа объединенных данных исследований ASCLEPIOS I и II согласно их протоколу
Таблица 2. Демографические данные и исходные показатели
| Показатели | Исследование ASCLEPIOS I | Исследование ASCLEPIOS II | ||
| Офатуму-маб (N=465) | Терифлу-номид (N=462) | Офатуму-маб (N=481) | Терифлу-номид (N=474) | |
| Возраст (среднее ± стандартное отклонение; годы) | 39±9 | 38±9 | 38±9 | 38±9 |
| Пол (женский,%) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| Продолжительность РС с момента установления диагноза (среднее значение/медиана; лет) | 5,77/3,94 | 5,64/3,49 | 5,59/3,15 | 5,48/3,10 |
| Ранее получавшие ПИТРС (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| Количество обострений в течение последних 12 месяцев | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| Показатель EDSS (среднее значение/медиана) | 2,97/3,00 | 2,94/3,00 | 2,90/3,00 | 2,86/2,50 |
| Средний общий объем очагов на Т2-взвешенных изображениях (см3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| Пациенты с Gd+ очагами на T1-взвешенных изображениях (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| Количество Gd+ очагов на T1-взвешенных изображениях (среднее) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Обзор результатов оценки эффективности в обоих исследованиях представлен в таблице 3 и на рисунке 1.
В обоих исследованиях III фазы при применении офатумумаба по сравнению с терифлуномидом продемонстрировано статистически значимое снижение среднегодовой частоты обострений на 50,5 и 58,4% соответственно.
Предварительно настроенный мета-анализ объединенных данных показал, что препарат Бонспри статистически значимо снижал риск подтвержденного прогрессирования инвалидизации (ППИ) через 3 месяца (на 34,3%, p=0,003) и через 6 месяцев (на 32,4%, p=0,012) по сравнению с терифлуномидом (см. рисунок 1).
По сравнению с терифлуномидом офатумумаб статистически значимо снижал количество очагов на Т1-взвешенных изображениях с контрастированием гадолинием и частоту увеличения/появления новых очагов на Т2-взвешенных изображениях на 95,9 и 83,5% соответственно (по объединенным данным двух исследований).
В обоих исследованиях III фазы отмечено схожее влияние офатумумаба на ключевые результаты оценки эффективности по сравнению с терифлуномидом в эксплораторных подгруппах, сформированных по полу, возрасту, массе тела, наличию предшествующей нестероидной терапии по поводу РС, а также по исходному показателю инвалидизации и исходной активности заболевания.
Таблица 3. Обзор результатов исследований III фазы у пациентов с РРС
| Конечные точки | Исследование 1 (ASCLEPIOS I) | Исследование 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Офатуму-маб 20 мг (n=465) | Терифлу-номид 14 мг (n=462) | Офатуму-маб 20 мг (n=481) | Терифлу-номид 14 мг (n=474) | |
| Конечные точки отдельных исследований | ||||
| Среднегодовая частота обострений (СЧО, основная конечная точка)1 | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| Снижение частоты | 50,5% (p<0,001) | 58,4% (p<0,001) | ||
| Среднее число Gd+ очагов на T1-взвешенных изображениях МРТ | 0,0115 | 0,4555 | 0,0317 | 0,5172 |
| Относительное снижение | 97,5% (p<0,001) | 93,9% (p<0,001) | ||
| Число новых или увеличившихся очагов на Т2-взвешенных изображениях за год | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,16 |
| Относительное снижение | 81,9% (p<0,001) | 84,6% (p<0,001) | ||
| Конечные точки, заранее предусмотренные мета-анализом | ||||
| Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации через 3 месяца2 | 10,9% для офатумумаба и 15,0% для терифлуномида | |||
| Снижение риска (метаанализ) | 34,3% (p=0,003) | |||
| Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации через 6 месяцев2 | 8,1% для офатумумаба по сравнению с 12,0% для терифлуномида | |||
| Снижение риска (метаанализ) | 32,4% (p=0,012) | |||
1 подтвержденные обострения (сопровождающиеся клинически значимым изменением показателя EDSS)
2 оценка по методу Каплана-Майера в 24 месяца. ППИ через 3 и 6 месяцев оценивали на основании проспективного спланированного анализа обобщенных данных двух исследований III фазы и определяли, как клинически значимое увеличение оценки по шкале EDSS, сохраняющееся на протяжении как минимум 3 или 6 месяцев соответственно. Клинически значимое увеличение оценки по шкале EDSS от исходной определяли, как увеличение на 1.5 балла при исходной оценке 0, увеличение как минимум на 1.0 балла при исходной оценке 1.0-5.0 и увеличение минимум на 0.5 балла при исходной оценке 5.5 балла и более
Рисунок 1. Время до первого ППИ, сохраняющего в течение 3 месяцев по группам лечения (объединенные данные ASCLEPIOS I и II, полная выборка для анализа)
| Число пациентов в группе риска | Офатумубаб | 944 | 908 | 878 | 844 | 810 | 784 | 533 | 319 | 176 | 49 | 1 | 0 | Терифлуномид | 932 | 901 | 841 | 804 | 756 | 718 | 477 | 297 | 146 | 41 | 1 | 0 |
В исследованиях III фазы доля пациентов с НЯ (83,6 и 84,2 %) и НЯ, приводящими к отмене терапии (5,7 и 5,2 %), был схожим в группе офатумумаба и терифлуномида.
В равновесном состоянии при ежемесячном подкожном введении офатумумаба в дозе 20 мг средний показатель AUCtau составляет 483 мкг·ч/мл, а Cmax – 1,43 мкг/мл.
Считается, что после подкожного введения, офатумумаб, как и другие препараты моноклональных антител, абсорбируется в основном лимфатической системой.
Распределение
Объем распределения в равновесном состоянии после многократного подкожного введения офатумумаба в дозе 20 мг оценивается в 5.42 литра.
Биотрансформация
Являясь белком, офатумумаб в ходе метаболизма распадается на мелкие пептиды и аминокислоты при участии повсеместно распространенных в организме протеолитических ферментов.
Элиминация
Офатумумаб выводится двумя путями: мишень-независимым опосредованный неспецифичным эндоцитозом с последующим внутриклеточным катаболизмом, как и другие молекулы IgG, и мишень-опосредованным с участием B-лимфоцитов. В лимфоциты, присутствующие в исходном уровне, приводят к большему компоненту мишень-опосредованного клиренса в начале терапии.
Расчетный период полувыведения в равновесном состоянии после повторного подкожного введения офатумумаба в дозе 20 мг составляет примерно 16 дней.
Линейность (нелинейность)
Офатумумаб показывает нелинейную фармакокинетику, что связано со снижением его клиренса со временем.
В связи с ограниченным клиническим опытом специализированные фармакокинетические исследования офатумумаба у пациентов в возрасте старше 55 лет отсутствуют (см. раздел 4.2).
Дети
Исследования фармакокинетики офатумумаба у детей младше 18 лет не проводились.
Пол
Фактор пола оказывал умеренное влияние (12%) на центральный объем распределения офатумумаба по результатам перекрестного анализа популяции, при этом у женщин наблюдались более высокие значения Cmax и AUC (48% пациентов в этом анализе были мужчинами, 52% - женщинами). Данный эффект не является клинически значимым, и коррекция дозы не рекомендуется.
Масса тела
У пациентов с РРС согласно результатам перекрестного популяционного анализа, масса тела определена как ковариата экспозиции (Cmax и AUC) офатумумаба. Несмотря на это, масса тела не влияла на безопасность и эффективность, которые оценивали в клинических исследованиях, в связи с чем коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Специализированные исследования офатумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
В исследованиях офатумумаба участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести. Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести отсутствует. Поскольку офатумумаб не выводится с мочой, предполагается, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования по применению офатумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
Поскольку моноклональные антитела, такие как офатумумаб, подвергаются крайне незначительному метаболизму в печени, предполагается, что нарушение функции печени не влияет на его фармакокинетику. Таким образом предположено, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.
В стандартных доклинических исследованиях токсичности с многократным применением препарата, в том числе при анализе конечных точек фармакологической безопасности, рисков применения препарата, специфичных для человека, не выявлено.
Исследований канцерогенности и мутагенности офатумумаба не проводили. Предполагается, что, являясь антителом, офатумумаб напрямую не взаимодействует с ДНК.
Исследования эмбриофетального развития, а также пре- и постнатального развития у обезьян показали, что внутривенное введение офатумумаба во время беременности не сопровождается токсическим действием на организм матери, тератогенным действием и нарушениями эмбриофетального, а также пре- и постнатального развития.
В вышеуказанных исследованиях офатумумаб обнаруживался в крови плода и новорожденного, что подтверждает факты трансплацентарного переноса и экспозиции у плода, которая сохраняется и постнатально (длительный период полувыведения моноклональных антител).
Воздействие офатумумаба в период беременности приводило к ожидаемому снижению CD20+ B-лимфоцитов у беременной самки, плода и детеныша, а при применении в высоких дозах — к уменьшению массы селезенки (без гистологических изменений) у плода и снижению гуморального иммунного ответа на гемоцианин фиссуреллы (KLH) у детенышей. Вышеперечисленные изменения разрешались постнатально в течение 6 месяцев. Ранняя постнатальная смертность детенышей наблюдалась при дозах, превышающих терапевтическую в 160 раз (при пересчете по AUC), и, вероятнее всего, обусловлена развитием инфекций на фоне иммуномодуляции. По данным расширенного исследования влияния на пре- и постнатальное развитие, максимальная нетоксичная доза офатумумаба, обладающая фармакологической активностью у детеныша, находится в пределах верхней границы диапазона безопасной концентрации и как минимум в 22 раза превышает терапевтическую AUC.
При этом экспозиция офатумумаба у материнской особи при максимальной нетоксичной дозе сравнима с аналогичным показателем для человека при ежемесячном применении в терапевтической дозе 20 мг. В специальном исследовании фертильности на обезьянах конечные точки фертильности у самцов и самок не изменились.
6. Фармацевтические свойства
L-аргинин
Натрия ацетата тригидрат
Натрия хлорид
Полисорбат 80
Динатрия эдетат/динатрия эдетата гидрат
Кислота хлористоводородная
Вода для инъекций
Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре 2-8 ºС.
Не замораживать.
При необходимости, препарат можно хранить без охлаждения однократно до 7 дней при комнатной температуре (не выше 30 ºС). Если препарат не был использован в течение этого периода, то необходимо вернуть его в холодильник максимум на 7 дней.
Хранить в недоступном для детей месте!
По 0.4 мл препарата помещают в стеклянный шприц с закрепленной иглой с защитным устройством иглы (предварительно заполненный шприц).
По 1 предварительно заполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.
По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
Раствор препарата Бонспри 20 мг/0,4 мл для подкожного введения поставляется в предварительно заполненном шприце с устройством для пассивной защиты иглы.
Не применяйте препарат, если раствор мутный или в нем обнаруживаются частицы.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
По рецепту.
7. Держатель регистрационного удостоверения
Новартис Оверсиз Инвестментс АГ
Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария
тел.: +7 (727) 258-24-47
e-mail: [email protected]
Претензии потребителей направлять по адресу:
Филиал Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан
050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95
тел.: +7 (727) 258-24-47
e-mail: [email protected]
8. Номера регистрационных удостоверений
РК-ЛС-5№025168
9. Дата первичной регистрации (подтверждения регистрации, перерегистрации)
Дата первой регистрации: 02.09.2021 г.
10. Дата пересмотра текста
Общая характеристика лекарственного препарата доступна на официальном сайте http://www.ndda.kz